Valsartan: Seit Jahren verunreinigt

Berlin -

Hinter der aktuellen Rückrufwelle bei Valsartan könnte sich einer der größten Arzneimittelskandale der jüngeren Geschichte verbergen. Behörden und Hersteller versuchen, Licht ins Dunkel zu bringen. Noch weiß niemand, wie gefährlich die Verunreinigung ist. Fest steht dagegen mittlerweile, dass verunreinigte Ware bereits seit Jahren auf dem Markt ist.

In den Apotheken werden seit Donnerstag reihenweise Medikamente zurückgerufen, die den blutdrucksenkenden Wirkstoff Valsartan enthalten. Grund ist eine Verunreinigung mit dem potenziell krebserregenden Stoff N-Nitrosodimethylamin (NDMA), die beim Lohnhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical aufgrund einer neuartigen Synthesemethode aufgetreten sein soll.

Nach Informationen von APOTHEKE ADHOC hat der chinesische Lieferant seine Produktion bereits 2012 umgestellt, möglicherweise um die Effizienz zu steigern und eine höhere Ausbeute zu erreichen. Mit anderen Worten: Seit sechs Jahren könnte hierzulande verunreinigte und potenziell gesundheitsgefährdende Ware auf dem Markt sein. Offiziell äußern wollten sich die Behörden dazu auf Nachfrage nicht: Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) verwies auf das laufende Verfahren, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf die Zuständigkeit der Länderbehörden. Ende der Durchsage.

Obwohl Synthesemethoden teilweise Geschäftsgeheimnis sind und keine offizielle Stelle eine Erklärung abgeben will, zeichnen sich erste Details ab, die zu der Problematik geführt haben. Als wahrscheinlichste Ursache gilt eine Modifikation bei der Herstellung von Tetrazol. Hier soll im konkreten Fall N,N-Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel eingesetzt worden sein, Zinkchlorid und Natriumazid dienten als Katalysatoren. „Beim Abbau von DMF können geringe Mengen an Dimethylamin entstehen. In Gegenwart mit Salpetriger Säure entsteht dann NDMA“, erklärt ein Experte. Andere Hersteller verwenden anstelle von DMF als Lösungsmittel Toluol beziehungsweise o-Xylen, sodass eine Reaktion mit Natriumnitrit zu NDMA ausgeschlossen ist.

Warum die Verunreinigung so lange unentdeckt blieb, lässt sich nur erahnen. Normalerweise müssen so ziemlich alle Änderungen im Zusammenhang mit der Herstellung eines Arzneimittels den zuständigen Behörden gemeldet werden. Gut möglich also, dass EMA und BfArM über den neuen Syntheseweg informiert waren – nur das Risiko einer Verunreinigung nicht abschätzen konnten.

Dies bestätigt auch das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM). Bei der beim Europarat in Straßburg angesiedelten europäischen Arzneibuch-Kommission laufen derzeit alle Fäden im Zusammenhang mit Valsartan zusammen. Ein Sprecher bestätigt: „Es gibt verschiedene Synthesewege für Valsartan, und bei ein- und demselben Weg können unterschiedlichen Lösungsmittel und Reagenzien einer Familie eingesetzt werden. Die Bildung der Verunreinigung hängt dann von den spezifischen Reaktionsbedingungen ab.“

Warum aber hat kein analytisches Labor Alarm geschlagen? Immerhin durchlaufen Arzneimittel eine ganze Reihe von Qualitätskontrollen, von der Wirkstoffherstellung über den Einkauf bis hin zur Endfreigabe. Erst wenn alle Werte im Normbereich sind, gibt es eine Freigabe. Theoretisch dürften die verunreinigten Valsartan-Präparate gar nicht erhältlich sein. Doch gefunden werden könnten nur Stoffe, nach denen auch gesucht wird, so der EDQM-Sprecher. Die Verunreinigung mit NDMA sei nicht zu erwarten gewesen – und damit auch nicht detektierbar mit den verwendeten Testmethoden.

Normalerweise unterscheidet man laut Experten bei Verunreinigungen zwischen Neben- und Abbauprodukten, diese werden dann in entsprechenden Guidelines spezifiziert und qualifiziert. Aufgrund von Kenntnissen der Herstellungs- und Abbauprozesse weiß man in der Regel, welche Verunreinigungen zu erwarten sind. Dass man eine neue Verunreinigung im Chromatogramm nicht sieht, kann laut Experten unterschiedliche Ursachen haben: Die Verunreinigung co-eluiert mit einem bekannten Peak, liefert in der genutzten Detektion kein Signal (zum Beispiel UV-Absorption) oder sie eluiert schon mit dem Lösungsmittel-Peak. NDMA detektiert man üblicherweise über Chemolumineszenzdetektion oder hochauflösender MS, beides sind keine Routine-Verfahren.

Entdeckt wurde die Verunreinigung laut EDQM-Sprecher kürzlich beim chinesischen Hersteller selbst, in der Branche gibt es Gerüchte, dass der Hinweis von einem europäischen Generikahersteller kam, der selbst Valsartan auf den Markt bringen wollte und seine Ware einer allumfassenden Kontrolle unterzogen hatte.

Wie es nun mit Valsartan weitergeht, kann derzeit niemand sagen. Da die Liefersituation zuletzt ohnehin schon angespannt war, könnte es neue Engpässe geben. Die ersten Generikafirmen sind bereits auf der Suche nach einer neuen Zulassung. „Das ist eine Katastrophe“, sagt der Manager eines betroffenen Herstellers. „Es sind alleine bei uns wahnsinnig viele Bestände, die jetzt gesperrt sind.“ Zhejiang Huahai Pharmaceutical dagegen bemüht sich, schnell wieder eine Freigabe zu bekommen. Dem Vernehmen nach hat der Hersteller einen Test entwickelt, um die eigenen Chargen auf die Verunreinigung zu prüfen. Allerdings sei dieser noch nicht validiert.

Noch ist auch nicht bekannt, ob und in welcher Konzentration die Verunreinigung auch in den Fertigarzneimitteln enthalten ist. Eine Prüfung im Vorfeld der Rückrufe sei nicht möglich gewesen, weil dazu eine Gaschromatographie mit Massenspektrometrie (GC-MS) notwendig sei, um niedrige Mengen im ppm-Bereich zu identifizieren, so der EDQM-Sprecher. Auch das Gefährdungspotenzial wird derzeit noch auf europäischer Ebene bewertet. Aktuell gibt es noch nicht einmal einen konkreten Grenzwert für NDMA.

NDMA zählt zu den Nitrosaminen und kann möglicherweise Krebs erzeugen. Im Tierversuch an Nagetieren wurde eine kanzerogene Wirkung auf Leber, Niere, Lunge und Blutgefäße bereits bei einer Gesamtdosis von 1 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Bei oraler Gabe entwickelten sich vorwiegend Lebertumore. Zwar gibt es keine Daten zur Wirkung am Menschen, jedoch könne aufgrund der Gewebeähnlichkeit auf eine kanzerogene Wirkung geschlossen werden. Die Substanz methyliert die DNA-Basen Guanin und Adenin und kann auch in gepökeltem Fleisch sowie in alkoholischen Getränken vorkommen.

Die ersten Anzeichen, dass das Problem einen größeren Zeitraum betrifft, tauchten früh auf. So wunderten sich Apotheker, dass verschiedene Chargen mit zum Teil weit auseinander liegenden Verfallsdaten betroffen sind. Hormosan musste Präparate zurückrufen, die zum letzten Mal vor zwei Jahren ausgeliefert wurden. Und bei Puren/Actavis schließlich waren nur die älteren Vertriebslinien betroffen, nicht aber Produkte der erst neu eingeführten Marke Aurobindo.

Zhejiang Huahai Pharmaceutical ist einer von rund 40 Lieferanten für Valsartan weltweit. Die meisten Lohnhersteller der aktiven Substanz gibt es in Indien, hier liefern knapp 20 Firmen den Wirkstoff. In China und Japan sind jeweils ein halbes Dutzend Anbieter zu finden, Fabriken gibt es auch in Mexiko und Italien. Teilweise haben die Firmen eigene Synthesewege entwickelt und schützen lassen, sodass aufgrund der verwendeten Reagenzien teilweise ausgeschlossen werden kann, dass sich die Verbindung NDMA bilden kann.

Einige große Generikafirmen produzieren den Wirkstoff selbst, darunter Mylan mit Standort in Indien, Teva (Israel) sowie der TAD-Mutterkonzern Krka (Slowenien). Auch die indischen Hersteller Aurobindo, Dr. Reddy‘s, Sun und Lupin haben eine eigene Synthese, in Deutschland werden die Produkte unter den Marken Puren, Betapharm, Basics beziehungsweise Hormosan vertrieben. Hier wurden teilweise trotzdem einige Chargen zurückgerufen, die womöglich vor der Übernahme durch den heutigen Mutterkonzern produziert wurden.

Am Mittwochabend hatte das BfArM angekündigt, dass es wegen einer Verunreinigung europaweit Rückrufe Valsartan-haltiger Arzneimittel geben würde. In den ersten europäischen Ländern hatte es am selben Tag bereits Rückrufe gegeben, in Deutschland rollte die Welle am Donnerstag an. Noch bis Montag meldeten Firmen über die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) sukzessive neue Rückrufe.

Schon bevor die ersten Meldungen der Hersteller kamen, fragten in den Apotheken bereits verunsicherte Kunden nach, wie sie sich weiter verhalten sollten. Neue Informationen dazu gibt es bis heute nicht, das BfArM hatte in seiner Vorabinformation Patienten aufgefordert, Valsartan-haltige Arzneimittel nicht eigenmächtig abzusetzen, ohne mit dem Arzt zuvor Rücksprache zu halten. Laut BfArM ist das gesundheitliche Risiko bei Absetzen der Arzneimittel höher als das potenzielle Risiko der Verunreinigung. „Ein akutes Patientenrisiko besteht nicht“, so die Behörde.

Der Rückruf erfolgte in 22 Ländern – darunter neben europäischen Nationen auch Kanada und Bahrain. Laut einem Bericht von CNN sind insgesamt 2300 Chargen betroffen. Die US-Arzneimittelagentur (FDA) sieht dagegen derzeit keinen Handlungsbedarf, einen Rückruf gibt es nicht. „Die FDA ist sich der EMA-Meldung bewusst, kommentiert diese derzeit jedoch nicht. Im Allgemeinen kommentiert die Agentur keine Ankündigungen von Dritten, sondern wertet sie lediglich als Beweismaterial aus, um das Verständnis für ein bestimmtes Thema zu vertiefen und den Schutz der öffentlichen Gesundheit sicherzustellen“, schreibt eine Sprecherin. Im Januar war in den USA Ware eines Herstellers zurückgerufen worden, der von Zhejiang Huahai Pharmaceutical hatte produzieren lassen. Grund waren nicht Verunreinigungen, sondern zu große Tabletten.

Entwarnung kommt aktuell auch von Novartis, der Originalhersteller produziert selbst in Irland und in der Schweiz und geht auch nicht davon aus, dass die Produkte der Konkurrenz ein Gesundheitsrisiko haben: „Die im Valsartan nachgewiesene Menge N-Nitrosodimethylamin ist geringer als die kumulative endogen Produktion und die übliche Exposition mit der Substanz“, wird Eric Althoff von CNN zur Lage in den USA zitiert. Man könne nicht genau sagen, wie groß das potenzielle Krebsrisiko der Verunreinigung sei. „Somit würde die Menge, die im Wirkstoff gefunden wurde, für die Patienten kein signifikant erhöhtes Gesundheitsrisiko darstellen.“ Dennoch sollten Patienten andere Behandlungsmöglichkeiten mit ihren Arzt besprechen.

Valsartan ist seit 1996 auf dem Markt und seit 2011 patentfrei. Mit 4,3 Millionen Verordnungen gehört der Blutdrucksenker laut Arzneiverordnungsreport zu den am häufigsten eingesetzten Arzneimitteln. 2016 gaben die Kassen 95 Millionen Euro für entsprechende Produkte aus. Auf die Kombination mit Hydrochlorothiazid entfallen weitere 2,5 Millionen Verordnungen und 85 Millionen Euro.

Als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist wird Valsartan zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und zur Vorbeugung nach einem Herzinfarkt eingesetzt. Die Rückrufwelle könnte die Versorgungslage weiter verschlechtern. Den Apotheken fehlt es aktuell an Valsartan 160 mg von Abz und Heumann; seit Anfang Juni stehen die Arzneimittel auf den Defektlisten. Der Arzneistoff besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die Affinität für den AT1-Rezeptor ist zirka 20.000 mal höher als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan wird in der Gruppe der Sartane am zweithäufigsten verordnet. Laut Arzneimittelverordnungsreport entfallen auf den Wirkstoff etwa 717 Millionen Tagestherapiedosen (DDD). Nur Candesartan wird mit etwa einer Milliarde DDD häufiger verordnet. Losartan landet mit etwa 138 Millionen auf Platz 3. Unter den Monopräparaten hat TAD mit Valsacor (219 Millionen DDD) die Nase vorn, gefolgt von Mylan dura (208 Millionen DDD) und 1A Pharma (etwa 103 Millionen DDD).

Valsartan ist jedoch auch in verschiedenen Kombinationspräparaten enthalten. Auf die Fixkombi Valsartan und Hydrochlorothiazid entfielen 2016 etwa 241 Millionen DDD. Auch hier führt TAD mit etwa 136 Millionen DDD die Liste an. Es folgen Stada – abgeschlagen – mit etwa 28 Millionen DDD und 1A Pharma mit etwa 26 Millionen DDD sowie Actavis mit 18 Millionen DDD. Auf die Kombination aus Valsartan/Amlodipin/Hydrochlorothiazid entfielen etwa 138 Millionen DDD.

Eine Übersicht mit den betroffenen und nicht betroffenen Präparate zum Download finden Sie hier.
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