Valsartan: Erste Nitrosamin-Beschwerde 2016

Berlin -

Warnschreiben für Zhejiang Huahai Pharmaceuticals (ZHP): Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat dem chinesischen Lohnhersteller, der Auslöser der Valsartan-Rückrufwelle im Sommer war, einen sogenannten Warning Letter zugestellt. Das Schreiben vom 29. November bringt weitere Details im Skandal um den mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) beziehungsweise N-Nitrosodiethyldiamin (NDEA) verunreinigten Wirkstoff ans Licht. Dem Unternehmen werden mehrere Verstöße vorgeworfen. So soll eine Beschwerde vor zwei Jahren – die auf die Verunreinigungen hinwies – nicht ernst genommen worden sein.

Inspektoren der FDA haben bei ZHP schwerwiegende Produktionsverstöße aufgedeckt. Als Konsequenz hat die Behörde am 28. September einen Einfuhrstopp für alle Wirkstoffe des chinesischen Unternehmens verhängt. Die Rückrufe Valsartan-haltiger Arzneimittel im Sommer gehen auf die Beschwerde eines Kunden des chinesischen Lohnherstellers zurück, der einen unbekannten Peak bei der Untersuchung der Lösungsmittelrückstände bei der Herstellung der aktiven Substanz (API) entdeckte. Dieser wurde als NDMA identifiziert – ein potentiell krebserregendes Nitrosamin. ZHP habe angegeben, dass die Verunreinigung prozessbedingt auf drei Wegen anfallen könne. Das eingesetzte Lösungsmittel galt als eine potenzielle Quelle. Das Unternehmen legte sich schließlich fest, dass nur ein Herstellungsprozess das Auftreten von NDMA beeinflusse.

Dem widersprechen Analysen der FDA. Untersuchte Proben der API und der hergestellten Fertigarzneimittel zeigten die Anwesenheit von NDMA in mehreren Chargen, die mit einem anderen Verfahren hergestellt wurden – bei dem das Lösungsmittel keine Anwendung fand. ZHP habe nur unzureichende Untersuchungen durchgeführt, um dem Vorhandensein von NDMA nachzugehen. Die Inspektoren hätten zudem andere Beispiele für unzureichende Untersuchungen unbekannter Peaks in Chromatogrammen festgestellt. Als Beispiel werden Zwischenprodukte in der Valsartan-Herstellung genannt. Statt dem Auftreten der Verunreinigung nachzugehen, sollen die betroffenen Chargen wiederaufbereitet und für die weitere Produktion freigegeben worden sein.

ZHP weist darauf hin, dass NDMA schwer nachzuweisen ist. Dennoch teilte der chinesische Lohnhersteller mit, in einem Chromatogramm des Lösungsmittelrückstandes einen Peak entdeckt zu haben, der im Verdacht stand, auf NDMA hinzuweisen. Doch zum Untersuchungszeitpunkt wurde dem Peak nicht weiter nachgegangen und dieser stattdessen als „Lärm“ bezeichnet. Bereits 2012 sollen Peaks aufgetreten sein, die auf die Anwesenheit von NDMA hinweisen.

Am 13. September 2016 hatte ZHP eine Kundenbeschwerde zu Valsartan für mehrere Chargen erhalten. Testergebnissen zufolge wurden die Werte für potentielle Humankarzinogene überschritten. Doch die Testergebnisse des Kunden standen im Widerspruch zu den Analysen des chinesischen Herstellers. Die Reklamationsuntersuchung von ZHP stellte weder eindeutige Laborfehler noch Anomalien im Herstellungsprozess der beanstandeten Chargen fest. Das Unternehmen gibt an, die betroffenen Chargen erneut verarbeitet und freigegeben zu haben. Allerdings wurde die Ware nicht an den US-Markt geliefert.

ZHP habe zudem 2017 mit der Liquid-Chromatographie-Massenspektometrie/Massenspektometrie (LC-MS/MS) eine neue Testmethode implementiert. Diese ersetzte die störanfälligere zuvor verwendete LC-MS-Methode.

Die FDA wirft dem chinesischen Lohnhersteller außerdem vor, die mögliche Bildung von Verunreinigungen bei der Implementierung des neuen Herstellungsverfahrens nicht ausreichend beurteilt zu haben. ZHP wurde im November 2011 eine Prozessänderung bei der Valsartan-Herstellung genehmigt. Mit der Absicht den Herstellungsprozess zu verbessern, die Ausbeute zu erhöhen und die Kosten zu senken, wurde ein neues Lösungsmittel verwendet.

Aktuellen Untersuchungen zufolge sei das neue Lösungsmittel an der Entstehung von NMDA beteiligt. Die FDA erhebt schwere Vorwürfe. So heißt es im Warning Letter: „Sie haben die Notwendigkeit zusätzlicher Analysemethoden nicht bewertet, um sicherzustellen, dass unvorhergesehene Verunreinigungen während der Herstellung der API erkannt und kontrolliert werden, bevor die Prozessänderung beantragt wurde.“ ZHP ist dafür verantwortlich „geeignete Methoden zur Detektion von Verunreinigungen zu entwickeln und anzuwenden, wenn Fertigungsprozesse entwickelt beziehungsweise Änderungen vorgenommen werden“. Als Reaktion teilte ZHP mit, dass die Prozessentwicklungsstudie angemessen war.