In zwei Jahren: Maximal 0,03 ppm NDMA und NDEA

Berlin -

Der Skandal um verunreinigte Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist noch immer in den Apotheken zu spüren. Für Sartane, die eine Tetrazol-Gruppe enthalten, wurde auf europäischer Ebene ein Risikobewertungsverfahren durchgeführt, das inzwischen abgeschlossen ist. Jetzt gilt es, den Durchführungsbeschluss der EU-Kommission vom 2. April auf nationaler Ebene umzusetzen. In der Pflicht sind die Zulassungsinhaber. Allerdings scheint die Vorgabe schwer umsetzbar.

Betroffen sind alle Candesartan-, Irbesartan-, Losartan-, Olmesartan und Valsartan-haltigen Arzneimittel. Innerhalb der nächsten zwei Jahre müssen die Zulassungsinhaber sicherstellen, dass die Herstellungsprozesse der für die Arzneimittel verwendeten aktiven Substanzen (API) auf das potentielle Risiko für die Entstehung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls geändert werden. Ziel ist es, das Risiko einer Kontamination mit Nitrosaminen so weit wie möglich zu minimieren.

Offen bleibt aber, wie die Zulassungsinhaber die Vorgabe umsetzen sollen, denn Einblick in die Herstellungsprotokolle erhalten sie nicht. Wie zuvor können sich die Inverkehrbringer nur auf das Zertifizierungsverfahren nach Europäischem Arzneibuch beim Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) in Straßburg verlassen. Denn: Der Wirkstoffproduzent legt nur dem EDQM den Syntheseweg offen. Dieser wird von den Experten geprüft und freigegeben. Das Certificate of the European Pharmacopeia (CEP) wird erteilt, wenn keine Risiken oder Mängel festgestellt werden.

Die CEP-Zertifizierung ist für den Zulassungsinhaber jedoch eine „Black-box“, die nur auf Antrag der Zulassungsbehörden geöffnet werden kann. Der Inverhrbringer hatte bislang lediglich die Pflicht, den Wirkstoffhersteller zu auditieren und sich grundsätzlich – jedoch nicht wirkstoffspezifisch – Gewissheit zu verschaffen, dass die aktive Substanz entsprechend der europäischen GMP-Vorgaben hergestellt wird. Wird es dem Zulassungsinhaber nicht gestattet, einen Blick in das Herstellungsprotokoll zu werfen, kann die Vorgabe der EU-Kommission schwer umgesetzt werden.

Außerdem muss mit dem Zeitpunkt des Beschlusses der EU-Kommission der Zulassungsinhaber „für alle N-Nitrosamine gewährleisten, dass eine Kontrollstrategie für Chargen von Arzneimittelsubstanzen vorhanden ist, die für seine Arzneimittel verwendet wurden“. Ebenso müssen vom Inverkehrbringer die festgelegten Grenzwerte für N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA) eingehalten werden.

Während einer Übergangsfrist von zwei Jahren sind folgende Grenzwerte einzuhalten:

• Valsartan 320 mg: NDEA 26,5 ng/Tag und 0,082 ppm in der API und NDMA 96 ng/Tag und 0,300 ppm in der API
• Losartan 150 mg: NDEA 26,5 ng/Tag und 0,177 ppm in der API und NDMA 96 ng/Tag und 0,640 ppm in der API
• Olmesartan 40 mg: NDEA 26,5 ng/Tag und 0,663 ppm in der API und NDMA 96 ng/Tag und 2,400 ppm in der API
• Irbesartan 300 mg: NDEA 26,5 ng/Tag und 0,088 ppm in der API und NDMA 96 ng/Tag und 0,320 ppm in der API
• Candesartan 32 mg: NDEA 26,5 ng/Tag und 0,820 ppm in der API und NDMA 96 ng/Tag und 3,000 ppm in der API

Die Grenzwerte gelten jedoch nicht für Chargen, die mehr als eines der genannten Nitrosamine enthalten, dann ist die Charge abzulehnen.

Nach der zweijährigen Übergangsphase ist für NDMA und NDEA ein Grenzwert von maximal 0,03 ppm umzusetzen, teilt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit.