AMK: NDMA-Belastung besorgniserregend

Berlin -

Die AMK bezieht vorläufig Stellung zum toxikologischen Risiko von Valsartan: Wie gefährlich sind die vom Rückruf betroffenen Valsartan-haltigen Arzneimittel für die Patienten?

Etwa drei Wochen ist es her, dass mehr als ein Dutzend Hersteller Valsartan-haltige Arzneimittel zurückriefen. Betroffen waren Unternehmen, die die aktive Substanz vom chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical beziehen. Dieser hatte 2012 den Herstellungsprozess umgestellt, was möglicherweise zu einer Verunreinigung des Wirkstoffes mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) geführt habe. Bis vor wenigen Tagen war nicht bekannt, ob und wie viel NDMA im Fertigarzneimittel ist. Während von der Europäischen Arzneimittelagentur noch keine Ergebnisse bekannt sind, legte das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) erste Zahlen vor. Bezugnehmend auf die Ergebnisse des ZL erfolgte die Stellungnahme der AMK.

NDMA sei ein potentes chemisches Kanzerogen, schreibt die AMK. Das Nitrosamin habe sich in mehreren tierexperimentellen Studien an Nagetieren als krebserzeugend erwiesen. Sowohl Inhalation, als auch orale, subkutane, intramuskuläre oder intraperitoneale Gabe führten zur Entstehung von Tumoren in Leber, Niere oder Lunge. Bei Ratten führte eine Langzeitgabe geringer Konzentrationen zur Bildung von Lebertumoren wobei eine kurzfristige aber hohe Exposition mit der Bildung von Nierentumoren einhergeht.

Die Gentoxizität erklärt die AMK wie folgt: „NDMA kann durch Cytochrom P4502E1 (CYP2E1) entweder denitrosiert oder α-hydroxyliert werden. Das α-Hydroxy-NDMA kann dann weiter zu Formaldehyd und Monomethyl-N-nitrosamin verstoffwechselt werden, aus welchem über ein Diazohydroxid-Intermediat das stark alkylierende Methyldiazonium-Kation gebildet wird. Dieser Metabolit ist aufgrund von DNA-Adduktbildung für die Gentoxizität von NDMA verantwortlich.“

Das ZL konnte in einer aus eigenem Interesse durchgeführten stichprobenartigen Analyse vom Rückruf betroffener Ware NDMA-Gehalte zwischen 3,7 und 22 µg pro Tablette nachweisen. Laut AMK ist „nicht zweifelsfrei von einer unwirksamen Schwellendosis auszugehen. So könne bereits die kleinste Menge krebsauslösend wirken, allerdings in einem dosisgemäß geringen Ausmaß.“

Zur Bewertung des toxikologischen Risikos der kontaminierten Tabletten ziehen die Experten der AMK Ergebnisse aus einem Tierversuch hinzu. Ratten, denen NDMA mit dem Trinkwasser verabreicht wurde, entwickelten ab einer Dosis von 109 µg /kg KG und Tag Lebertumore. Die Berechnungen ergeben „ein Margin of Exposure (MoE; Verhältnis zwischen dem toxikologischen Deskriptor und der relevanten Human-Dosis) von (min.) 62 μg/kg KG und Tag : (max.) 6 ng/ kg KG und Tag ≈ 10.000 berechnen. Dieser MoE kann noch als ‚may be of low concern‘ eingestuft werden.“

Zum Vergleich: Bei der täglichen Einnahme einer mit NDMA verunreinigten Tablette mit einer Belastung von bis zu 22 µg (entsprechend 370 ng/ kg KG und Tag) ergibt sich ein MoE von (min.) 62 μg/kg KG und Tag : (max.) 370 ng/kg KG und Tag ≈ 170. „Ein derart geringer MoE muss als besorgniserregend eingestuft werden und macht Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Exposition dringend erforderlich. Die Exposition erhöht und der MoE verringert sich bei Einnahme von täglich 2 Tabletten.“

Das Fazit: „Anhand der Abschätzung der maximalen täglichen Belastung lässt sich ein MoE von etwa 170 berechnen, der als besorgniserregend einzustufen ist. Im Sinne der Patientensicherheit ist eine weitere Exposition unbedingt zu verhindern.“