Bufalin: Krötengift als Therapieoption?

Weltweit leiden mehr als 30 Millionen Menschen an einer diastolischen Herzinsuffizienz. Bei der Erkrankung ist die linke Herzkammer versteift, sie kann sich nicht ausreichend dehnen und füllt sich daher nicht ausreichend mit Blut. Der Transport der Blutmenge in der Körperkreislauf ist deshalb verringert: Normalerweise werden pro Herzschlag zwischen 60 und 70 Prozent der gesamten Blutmenge ausgeworfen, bei der Erkrankung kann diese Menge bis unter 25 Prozent sinken.

Betroffene leiden unter Atemnot, verminderter körperlicher Belastbarkeit oder Rasselgeräuschen beim Atmen. Die Versteifung der Herzkammer kommt durch eine myokardiale Fibrose der Herzwände zustande. Im Verlauf wird auch die systolische Funktion des Herzens beeinträchtigt – es kommt zu kardialen Komorbiditäten und einer erhöhten Mortalität.Bisher gibt es für die diastolisch Herzinsuffizienz keine medikamentöse Therapie.

Forscher der Stanford University und der Harvard Medical School Boston beschäftigten sich nun im Zuge des multidisziplinären EU-Förderprojektes „Fibrotargets“ mit antifibrotischen Wirkstoffen, die das kardiale Remodeling bei einer diastolischen Herzinsuffizienz ausbremsen sollen. Eine der Substanzen ist Bufalin, ein Gift der Chinesischen Kröte, ein weiterer Lycorin, ein Wirkstoff der Belladonna-Lilie. Die Forscher prüften die Substanzen auf ihre Wirksamkeit und Toxizität in vitro und vivo, um mögliche Kandidaten für die Entwicklung neuer Therapeutika zu ermitteln.

Aus mehr als 150.000 natürlich vorkommenden Substanzen wählten die Forschen 480 aus. Diese wurden dann mit humanen kardialen Fibroblasten inkubiert. Anschließend prüften sie zunächst in vitro, welche der Substanzen die Proliferation ausreichend hemmen. Zudem wurde ermittelt, ob die Inhibition dosisabhängig ist. Fünf der ausgewählten Stoffe erfüllten das Kriterium: Bufalin, Gitoxigenin, Geldanamycin, Lycorine und Anisomycin. Sie wurden anschließend in vitro einem Toxizitäts- und einem Spezifitätstest unterzogen.

Bei den Untersuchungen wurde getestet, ob die Substanzen nicht nur die Proliferation hemmen, sondern auch zum Absterben der Zellen führen. Denn eine hohe Zelltoxizität hätte die Substanz unbrauchbar gemacht. Weitere Tests wurden mit Kardiomyozyten durchgeführt, um zu testen, ob die Substanzen zwischen den humanen kardialen Fibroblasten und den Kardiomyozyten unterscheiden können. Dieser Spefizitätstest führte zum Ausschluss von Anisomycin.

Die anderen vier Substanzen wurden anschließend in vivo auf ihre präventiven und therapeutischen antifibrotischen Wirkungen, sowie ihre Toxizität überprüft: Zunächst wurde im Mausmodell mit einer Angiotensin II induzierten Hypertonie und kardialen Fibrose getestet – Gitoxigenin und Geldanamycin schieden aufgrund ihrer Toxizität aus. Bufalin aus der Chinesischen Kröte und und Lycorin aus der Belladonna-Lilie hingegen erwiesen sich im Mausmodell als wenig toxisch. Außerdem hatten sie sowohl präventive als auch therapeutische antifibrotische Effekte. Diese Ergebnisse konnten in einem zweiten Tiermodell mit salzsensitiven hypertensiven Dahl-Ratten bestätigt werden. Für die weitere Erforschung sind prospektive präklinische und klinische Studien für einen möglichen Einsatz der beiden Substanzen bei der Therapie und Prävention fibrotischer Herzerkrankungen notwendig.