Checkpoint-Therapie: Resistenzauslöser entdeckt

Relativ neu in der Krebsmedizin sind die Krebs-Immuntherapien, die bei Patienten mit bestimmten metastasierenden Tumoren eingesetzt werden und auch gute Effekte zeigen. Bei diesen Therapien wird die Immunabwehr gegen die Krebszellen aktiviert. Zu den auf dem Markt befindlichen Checkpoint-Inhibitoren gehören Yervoy (Ipilimumab), Opdivo (Nivolumab) und Keytruda (Pembrolizumab). Ipilimumab ist ein ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper, der den CTLA-4- Rezeptor an der T-Zelle hemmt und folglich die Antwort der T-Lyhmphozyten verstärkt. Nivolumab und Pembrolizumab hemmen den PD-1-Rezeptor, der regulär eine Immunsuppression vermittelt.

Doch mit der Zeit spricht der Patient nicht mehr auf die Therapie an. Grund dafür ist die Resistenz der Tumorzellen gegenüber der ausgelösten Immunantwort. Dies geschieht aufgrund einer Downregulation der Rezeptoren, die für die Erkennung der Immunzellen von Bedeutung sind. In diesem Zusammenhang spielt die Antigenpräsentation mit MHC-Klasse-I-Proteinen eine Rolle. Diese Moleküle werden an der Zelloberfläche exprimiert und präsentieren tumorspezifische Strukturen, die von Abwehrzellen erkannt werden können.

Außerdem schreibt man Krebszellen die Produktion von spezifischen Immunmolekülen zu. Diese lösen auch immunhemmende Prozesse aus. Die verschiedenen molekularen Prozesse sorgen dafür, dass die Tumorzellen nicht mehr von den Immunzellen erkannt werden können – eine Resistenz hat sich ausgebildet. „Die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, waren bislang jedoch mehrheitlich unbekannt“, sagt Professor Dr. Lukas Sommer, Lehrstuhlinhaber für Anatomie an der Universität Zürich.

Die Arbeitsgruppe um Professor Dr. Onur Boyman, Direktor der Klinik für Immunologie am Universitätsspital Zürich, macht die Histon-Methyltransferase Ezh2 dafür verantwortlich. An Tieren, die an malignen Melanomen litten, konnten die Forscher zeigen, dass bei einer Therapie mit CTLA-4-Hemmern oder mit dem immunstimulierenden Arzneistoff Interleukin-2 die Tumormasse zunächst abnimmt. Sie stellten jedoch fest, dass die Krebszellen später vermehrt das Kontrollproteins Ezh2 exprimieren. Dies kommt aufgrund der Produktion des intratumoralen Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) und der Akkumulation von T-Zellen zu Stande.

Eine erhöhte Konzentration von Ezh2 führt zu einer Unterdrückung der antigenpräsentierenden MHC-Proteine und melanomspezifischen Antigene. Immunhemmende Moleküle, die die Abwehrzellen zum Stillstand bringen, werden zeitgleich hochreguliert. Die Immunabwehr kann dann die Tumorzellen nicht mehr erkennen. Diese vermehren und teilen sich dann folglich unkontrolliert.

Die Forscher sehen in der Blockade des Kontrollproteins eine Möglichkeit, die Immuntherapie zu optimieren, da eine Inaktivierung von Ezh2 die Resistenz invertiert . „Sobald wir die Aktivität des epigenetischen Regulators Ezh2 mit einem pharmakologischen Hemmstoff blockierten, wirkten die Immuntherapien besser. Die Tumormasse schrumpfte stärker und die krebsfreie Zeitspanne verlängerte sich“, sagt Boyman.