Ringversuch: Hypertone Natriumchlorid-Augentropfen

Berlin -

Noch bis Oktober können sich Apotheken für den Spezial-Ringversuch Augentropfen anmelden. Gefordert sind Natriumchlorid Augentropfen 5 Prozent nach NRF 15.23. Sie werden zur Kurzzeitbehandlung und Diagnose bei Hornhaut-Ödemen angewendet. In der Apotheke stellt die Herstellung von Ophthalmika eine besondere Herausforderung dar – insbesondere dann, wenn kein LAF zur Verfügung steht. Während des gesamten Herstellungsprozesses muss auf besondere Hygiene geachtet werden.

Die Augentropfen enthalten als wirksamen Bestandteil Natriumchlorid in einer Konzentration von 5 Prozent, demnach handelt es sich bei der Lösung um eine hypertone Lösung. Die eigentlich vorzunehmende Isotonisierung der Augentropfen entfällt. Als hypertonisches Osmotikum entziehen die Tropfen dem Auge Wasser – es kommt zu einer vorübergehenden Aufhellung der Hornhaut. Indiziert sind die Tropfen bei Hornhautödemen im Frühstadium. Darüber hinaus werden sie als Diagnostikum zur Differenzierung unterschiedlicher Quellungsveränderungen an der Hornhaut angewendet. Die normale Dosierung beträgt drei- bis viermal täglich ein Tropfen in das betroffene Auge. Aufgrund der hohen Konzentration an Natrium und Chlorid kann es zu Reizungserscheinungen im Auge kommen. Auch Benzalkoniumchlorid besitzt lokal irritative Eigenschaften, sodass die unerwünschten Arzneimittelwirkungen verstärkt werden können.

Aseptisches Arbeiten

Die Herstellung klingt zunächst simpel. Neben Natriumchlorid enthalten die Tropfen Trometamol, die edetathaltige Benzalkoniumchloirid-Stammlösung und Wasser für Injektionszwecke. Vor der Herstellung sollten die Arbeitsfläche und alle verwendeten Arbeitsgeräte desinfiziert werden. Geeignet ist eine Wischdesinfektion mit alkoholbasierten Lösungen. Vor Beginn der Herstellung sollten alle Utensilien vollständig abgetrocknet sein. Der Herstellende selbst sollte mit Handschuhen, Mundschutz und Haube arbeiten. Eine zusätzliche Überlegung ist die Nutzung von sterilen Einmalstulpen, um eine Kontamination der Rezeptur mit dem Kittel (Unterarme) zu vermeiden. Vorhandene Fenster sind geschlossen zu halten. Generell sollte während der Herstellung keine andere Rezeptur parallel abgearbeitet werden.

Alle Substanzen werden in dem frisch angestochenen Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Erst wenn keine Rückstände und Schlieren mehr zu sehen sind, kann die Abfüllung erfolgen. Vorher muss der pH-Wert kontrolliert werden; er muss zwischen 6,5 und 8,5 liegen. Überprüft werden kann dieser entweder mit einem passenden pH-Stäbchen oder einem pH-Meter. Das Stäbchen darf nicht in die Lösung gehalten werden. Ein mit einem Glasstab entnommener Tropfen reicht aus, um den Wert zu bestimmen. Der Vorteil des pH-Meters ist die Anzeige des exakten Wertes. Das Farbensehen eines jeden Menschen ist individuell, weshalb es bei der Auswertung der pH-Teststreifen stets zu minimal abweichenden Ergebnissen kommen kann. Stimmt der pH, kann die Lösung unter Filtration angefüllt werden.

Filtration

Die Lösung wird mit einer weitlumigen Kanüle in eine ausreichend große Einmalspritze aufgezogen. Luftblasen werden wieder herausgedrückt. Zur Filtration wird ein PES-Membranfilter mit einer Porenweite von 0,2 μm verwendet. Der Filter kann mittels Luer-Lock-Vorrichtung fest an die Spritze konnektiert werden. Zum Abfüllen wird noch eine ausreichend lange sterile Kanüle benötigt. Beispielsweise gut geeignet ist eine 40 mm Kanüle mit 21 Gauche. Der Filter wird geflutet und die Lösung durch den intakten Beutel in die Augentropfflasche gefüllt. Wichtig: Die Flasche wird in der Umverpackung komplett verschlossen – nur so kann eine aseptische Arbeitsweise gewährleistet werden. Augentropfen werden stets in spezielle Augentropfflaschen abgefüllt. Die einzelnen Flaschen liegen geöffnet in einem Plastikbeutel. Nach Befüllen der Flasche muss der Rezeptar den Tropfer in die vorgesehene Öffnung drücken und die Kappe aufsetzen und vollständig zudrehen. Das komplette Zudrehen des Deckels führt dazu, dass der Tropfeinsatz komplett runtergedrückt wird – ein Auslaufen ist nicht möglich.

Tipp: Filter immer von unten nach oben befüllen. Bei kleinen Volumina kommt es nicht so häufig zu Problemen, doch bei größeren Ansatzmengen kann es passieren, dass der Filter aufgrund der zu großen Menge eingebrachter Luft „verstopft“ – die Einheit lässt keine Flüssigkeit mehr hindurch, der Filter muss gewechselt werden. Wieviel Volumen das Fluten des Filters in Anspruch nimmt, kann beim Hersteller angefragt werden. Ist die Membran mit Flüssigkeit benetzt, so kann die Kanüle durch die Plastikfolie in die Flasche gestochen werden.

Bubble-Point Test

Ist die Augentropfflasche sicher verschlossen, so wird der sogenannte Bubble-Point Test durchgeführt. Dieser ist bei jeglicher Verwendung eines Filters Pflicht, nur so kann die Unversehrtheit und Funktionalität des Filters sichergestellt werden.

Ablauf:

1. Filter und Kanüle in einem Stück von der Spritze abdrehen.
2. Spritze mit Luft füllen (bei 10 ml Spritze 10 ml Luft aufziehen).
3. Filtereinheit wieder konnektieren
4. Kanüle in ein Becherglas mit Wasser halten und drücken.

Bestanden: Die Luft muss sich bis auf 2 ml ohne Blasenbildung komprimieren lassen.
Defekt: Es kommt von Anfang an zur Blasenbildung oder die Spritze lässt sich kaum herunterdrücken. Jegliche Abweichung vom Punkt „Bestanden“ gilt als nicht bestandener Bubble-Point Test.

Eine erneute Durchführung eines Bubble-Point Tests ist nicht immer möglich. Je nach Wirkstoff kann es sein, dass der Filter einen Teil der wirksamen Bestandteile gebunden hat. Darüber hinaus kommt es mit einer weiteren Filtration auch zu einem weiteren Volumenverlust, sodass der Patient mitunter zu wenig Arzneimittel erhält.

Konservierung mit Benzalkoniumchlorid

Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung 0,1 Prozent ist im NRF unter der Stammzubereitung S. 18 in zwei Varianten zu finden. Je nachdem ob Natrimhydroxid-Lösung hinzugefügt wird oder nicht, entsteht ein pH-Wert von 4,6 oder 5,5. Die Stammzubereitung enthält neben Benzalkoniumchlorid-Lösung, Natriumedetat, Natriumhydroxid-Lösung 0,4 Prozent (pH 5,5) und Wasser für Injektionszwecke. Die Ansatzgröße der Stammlösung sollte nicht unter 100 Gramm liegen. Bei den Natriumchlorid Augentropfen nach NRF15.23. müssen 10 g der NaOH-freien Benzalkoniumchlorid-Stammlösung (pH 4,6) auf 100 g eingesetzt werden. Alle Einwaagen müssen exakt vorgenommen werden. Kartenblätter sollten rückgewogen werden. Für Benzalkoniumchlorid gilt: Die Einwaage darf nicht unter der für den Ansatz vorgesehenen Masse Benzalkoniumchlorid-Lösung liegen und nicht mehr als 5,0 Prozent darüber (Beispiel 100-Gramm-Ansatz: 0,1970 bis 0,2069 g).

Bei der Herstellung der Variante pH 5,5 liegt eine zusätzliche Hürde in der Zubereitung der Natriumhydroxid-Lösung. Die Plätzchen werden aufgrund der Größe nie die exakt geforderte Einwaage erbringen – die Einwaagen der übrigen Inhaltsstoffe müssen per Dreisatz passend berechnet werden. Sind die Rotuli abgewogen, so sollte das Wasser nicht direkt draufgegossen oder gar gespritzt werden. Durch die entstehende Wärme kann das Wasser aufkochen und die entstehende Lauge aus dem Gefäß spritzen. Zwar ist diese Reaktion sehr konzentrationsabhängig, doch sollte das Wasser stets vorgelegt werden. Optimalerweise werden beide Varianten frisch hergestellt. Nach der Erstentnahme sind die Stammlösungen zwei Monate haltbar.