Ringversuch: Hydrocortison-Kapseln

Berlin -

Im Zeitraum von Februar bis September prüft das Zentrallaboratorium (ZL) Kapseln – jeden Monat mit einem anderen Wirkstoff. Im Juli ist Hydrocortison dran. Hergestellt werden sollen Kapseln mit 1 mg Wirkstoff je abgeteilter Form. Bei so gering dosierten Kapseln ist eine Wirkstoffmehreinwaage wichtig. Hergestellt werden können die Kapseln klassisch nach der volumetrischen Methode, oder nach der neueren gravimetrischen Methode. Beide Varianten liefern bei vorheriger intensiver Homogenisierung gute Ergebnisse.

Hydrocortison-Kapseln werden vor allem für Säuglinge und Kinder eingesetzt. Die Herstellung sollte nach der spezifischen Herstellungsanweisung im DAC/NRF-Rezepturhinweis Hydrocortison zur pädiatrischen Anwendung erfolgen. Die beschriebene Technik ist nur für die Dosierung 1 mg und die Ansatzgröße 60 Kapseln der Größe 1 validiert. Eine Erhöhung der Ansatzmenge sollte zu vergleichbaren Ergebnissen führen. Das ZL hat auf Basis praktischer Untersuchungen an Hydrocortison-Kapseln auf Grundlage des Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittels (NRF S.38.) für Wirkstoffdosierungen von 1 bis 2 mg einen Wirkstoff-Produktionszuschlag von 10 Prozent ermittelt, folglich ergibt sich folgende Zusammensetzung pro Kapsel:

• Hydrocortison 0,0011g
• Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (Vorschrift S.38.) 0,2449 g

Je niedriger die Dosierung und je geringer die Ansatzgröße, desto höher das Risiko für Wirkstoffverluste und Mindergehalte im höheren einstelligen oder sogar zweistelligen Prozentbereich. Nicht vergessen werden sollte der Einwaagekorrekturfaktor. Die Wirkstoffmasse berechnet sich somit wie folgt:

• Anzahl der Kapseln x Wirkstoffmenge pro Kapsel x Wirkstoffzuschlag x Einwaagekorrekturfaktor

Wichtig
Das Gewicht pro Kapsel muss nicht für alle Rezeptare passend sein – unabhängig von der bestimmten Schüttdichte. Je nach Verhalten beim Verreiben, kann es zu einer individuellen Oberflächenvergrößerung kommen. Praktisch bedeutet das, dass das Gewicht von 0,2449 g pro Kapsel mitunter zu groß oder zu klein ist, um die Kapselunterhälften plan zu füllen. Besser: Jeder Rezeptar bestimmt sein Füllgewicht individuell für jede Kapselgröße selbst. Bei Apotheken mit mehreren herstellenden PTA ist es überraschend, wie sehr sich die Einwaagen bei der gravimetrischen Methode unterscheiden können, obwohl die gleichen Kapselbretter un die gleichen Chargen an Füllstoff benutzt werden.

Herstellung

Das benötigte Gewicht an Füllstoff wird auf einer geeigneten Wägeunterlage abgewogen. In einer Fantaschale (glatte Oberfläche, nicht raue Reibschale) wird eine Menge Füllstoff entsprechend des Gewichtes des benötigten Hydrocortisons vorgelegt (1:1) und mit dem separat abgewogenen Wirkstoff mit Hilfe eines Pistills ohne Druck vermischt. Es wird eine Rückwägung des Kartenblattes empfohlen. In weiteren Schritten kann der Füllstoff hinzugegeben und verrieben werden. Zwischendurch ist die Mischung mit dem Kartenblatt von der Wandung abzutragen, um eine bessere Durchmischung zu erhalten (auch wenn es aufgrund der glatten Oberfläche kaum zu Rückständen kommt).

Klopfen erlaubt

Das Pulvergemisch wird portionsweise auf die Stege des Kapselbre ttes überführt und mit Hilfe eines Kartenblattes ohne Druck verstrichen, sodass alle Kapselunterhälften gefüllt sind. Das NRF verweist darauf, dass ein Teil des Pulvers in der Fantaschale übrig bleiben muss. Normalerweise sollte ein Einstampfen des Wirkstoffes durch Klopfen an das Kapselbrett unterlassen werden. In diesem speziellen Fall weist das NRF auf das Verdichten als gewollten Herstellungsschritt hin: „Vorsichtig und gleichmäßig an das Kapselbrett klopfen, damit sich das bereits abgefüllte Pulver verdichtet. Die Pulveroberfläche in den Unterteilen muss sich minimal absenken. Das restliche Pulver gleichmäßig einstreichen. So oft wiederholen, bis kein Pulver mehr übrig ist.“

Volumetrisch weiterhin erlaubt, jedoch fehleranfällig

Generell kann der Rezeptar weiterhin entscheiden, nach welcher Methode die Kapseln hergestellt werden sollen. Zu beachten ist die Wirkstoffmasse pro Kapsel. Bei Kapseln der Größe 1 mit maximal 125 mg Wirkstoff pro Einzeldosis sollte die Methode B angewendet werden. Die methode wurde vor einiger Zeit in zwei Fälle unterteilt. Die Unterteilung legt fest, ob eine Vorverreibung des Wirkstoffes stattfinden muss. Fall 1 findet Anwendung, wenn die Wirkstoffmasse geringer als 1/100 der Kalibriermasse ist. Eine Verreibung von Wirkstoff mit Füllmittel muss vor der Herstellung erfolgen. Der Wirkstoff wird bis zum Einhundertfachen der Masse mit Füllmittel anteilig aufgestockt und unter häufigem Abschaben homogen verteilt. Nun kann direkt mit Füllmittel auf 100 Prozent aufgefüllt werden. Bei Hydrocortison 1 mg Kapseln ist der Wirkstoffanteil jedoch so gering, dass es bei Herestellung nach Methode B zu erheblichen Wirkstoffverlusten kommen kann.

Lösemethode für geringst dosierte Kapseln

Die Lösemethode ist bei sehr gering dosierten Kapseln anzuwenden (Masse des Wirkstoffes liegt unter 2 Prozent der Nennfüllmasse). Grob kann man sagen, dass bei der Kapselgröße 1 Dosierungen von bis zu circa 5 mg pro Einzeldosis nach der Lösemethode hergestellt werden sollten. Wichtig ist, dass der Herstellende die Löslichkeiten von Wirkstoff und Füllmittel beachtet. Die Lösemethode wird vom NRF beispielsweise für die Herstellung von Hydrochlorothiazid-Kapseln in einer Einzeldosis von 0,5 mg bis 5 mg laut NRF 26.3. ist diese Methode ein validiertes Verfahren. Hier wird der Wirkstoff in Aceton gelöst. Anschließend wird das Füllmittel ergänzt.

Prüfung von Kapseln – Gleichförmigkeit der Masse

ApBetrO in § 7 (2): „Bei einem Rezepturarzneimittel kann von einer analytischen Prüfung abgesehen werden, sofern die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren, die organoleptische Prüfung des fertig hergestellten Arzneimittels und, soweit vorgesehen, durch die Ergebnisse der Inprozesskontrollen gewährleistet ist.“

In der Apotheke ist die einzige praktikable Möglichkeit zur Prüfung von Kapseln das Auswiegen der komplett gefüllten Kapseln in Relation zum Leergewicht. Die eigentliche Frage nach dem Wirkstoffgehalt kann nicht beantwortet werden. Zur Überprüfung der Gleichförmigkeit der Masse wird eine definierte Anzahl von Leerkapseln gewogen und eine definierte Menge der gefüllten Kapseln – empfohlen werden 20 Prozent der Chargengröße. Bei der Wägung der Leerkapseln kann ein Durchschnittswert ermittelt werden. Die allgemeinen Hinweise des NRF beinhalten die Empfehlung, dass die relative Standardabweichung der geprüften Kapselmassen einen Wert von 5 Prozent nicht überschreiten soll.

Etikett

Auf das Etikett gehören folgende Angaben:

• Name des Patienten
  • Max Mustermann
• Bezeichnung des Arzneimittels
  • Hydrocortison-Kapseln 1 mg
• Mengenangabe des Arzneimittels
  • Anzahl der insgesamt hergestellten Kapseln
• Gebrauchsanweisung
  • Beispiel: Morgens 2 Kapseln und mittags 1 Kapsel öffnen, Inhalt vollständig entleeren und zusammen mit Flüssigkeit einnehmen lassen.
• Wirkstoffangabe nach Art und Menge
  • 1 Kapsel enthält: 1 mg Hydrocortison
• Hilfsstoffangabe nach der Art
  • 1 Kapsel enthält: Mannitol 99,5 + Siliciumdioxid 0,5 q.s.
  • Angabe der Kapselart nicht zwingend erforderlich, insofern diese nicht zum Einnehmen bestimmt ist
• Anschrift der Apotheke
• Herstellungsdatum
• Enddatum der Aufbrauchsfrist
  • Haltbarkeit 1 Jahr