Nach nur einem Monat schied im November 2009 Franz Josef Jung (CDU) als Arbeitsminister aus. Er zog damit Konsequenzen aus seiner Zeit als Verteidigungsminister in Merkels vorangegangener großer Koalition. Nach einem Luftangriff im afghanischen Kundus im September 2009 hatte er Informationen über zivile Opfer zurückgehalten. Ursula von der Leyen (CDU) wurde neue Arbeitsministerin, ihre Nachfolge als Familienministerin trat die CDU-Abgeordnete Kristina Köhler (heute Schröder) an.

Im März 2011 trat Verteidigungsminister Karl-Theodor zu Guttenberg (CSU) zurück, weil er seine Doktorarbeit zu großen Teilen von anderen Autoren abgeschrieben und dies nicht gekennzeichnet hatte. Sein Nachfolger wurde Innenminister Thomas de Maizière (CDU). Das Innenministerium übernahm CSU-Landesgruppenchef Hans-Peter Friedrich.

Einen weiteren Wechsel im Kabinett läutete die FDP nach mehreren Pleiten bei Landtagswahlen im Mai 2011 ein. Wirtschaftsminister Rainer Brüderle übernahm den Vorsitz der FDP-Bundestagsfraktion. An die Spitze des Wirtschaftsressorts rückte Gesundheitsminister Philipp Rösler, der von Außenminister Guido Westerwelle auch den FDP-Vorsitz übernahm. In Röslers bisheriges Amt kam Daniel Bahr, der bis dahin schon Staatssekretär im Gesundheitsministerium war.

Die Amtszeit von Umweltminister Norbert Röttgen endete im Mai 2012 nach dessen Niederlage als CDU-Spitzenkandidat bei der Landtagswahl in Nordrhein-Westfalen mit einem einmaligen Schritt in Merkels Amtszeit: Die Kanzlerin schlug dem Bundespräsidenten Röttgens Entlassung vor. Neuer Umweltminister wurde Fraktionsgeschäftsführer Peter Altmaier (CDU).