PPI: Zink könnte Nebenwirkungen verstärken

Berlin -

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) aktivieren sich üblicherweise in einer sauren Umgebung. Eine neue Studie zeigt jedoch, dass auch Zink-bindende Proteine diesen Prozess ohne die Anwesenheit von Protonen anstoßen können. Diese Entdeckung könnte erklären, warum PPI unterschiedliche Nebenwirkungen verursachen und liefert neue Ansätze für die Bewertung ihrer Sicherheit.

PPI wie Pantoprazol, Omeprazol oder Rabeprazol blockieren die Magensäureproduktion, indem sie die Protonenpumpe in den Belegzellen hemmen. Bisher waren Forschende davon überzeugt, dass ihre Aktivierung nur in einer stark sauren Umgebung gelingen kann, da sie durch Protonierung in ihre wirksame Form überführt werden.

Ein Forschungsteam unter der Leitung des Biochemikers Professor Dr. Tobias Dick und des Chemikers Dr. Aubry Miller am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in der Helmholtz-Gemeinschaft hat nun nachgewiesen, dass PPI auch ohne Protonen aktiviert werden können. Sie nutzten die Click-Chemie, eine Methode zur Markierung und Verfolgung von Molekülen, um das Verhalten von Rabeprazol in Zellkulturen zu untersuchen.

Dabei zeigte sich, dass sich Rabeprazol auch im neutralen Zellinneren mit Proteinen verbindet – insbesondere mit Zink. „Das hat uns zu der Hypothese geführt, dass Protein-gebundenes Zink zu einer Aktivierung von PPI führen kann, ganz unabhängig von der Anwesenheit von Protonen“, erklärt die Biologin Teresa Marker, Erstautorin der Publikation.

Zink als Aktivierungsfaktor

Es stellte sich außerdem heraus, dass Zink als Lewis-Säure fungiert, also als Elektronenakzeptor, der chemische Reaktionen erleichtert. Dadurch wird Rabeprazol in seine reaktive Form überführt, die dann kovalent an Zink-koordinierende Cysteine bindet. Diese Aktivierung erfolgt schnell, direkt und ohne zusätzliche Zwischenschritte. „Zink kann die Wirkung von Protonen nachahmen und sich wie eine Säure verhalten“, bestätigt Miller. Ob und inwiefern dieser Mechanismus tatsächlich mit den beobachteten Nebenwirkungen zusammenhängt, müssten weitere Studien zeigen.

Als besonders auffällig bewertete das Forschungsteam die Reaktion mit dem Protein DENR (Density-Regulated Reinitiation and Release Factor), das eine wichtige Rolle in der Regulation der Proteinsynthese spielt. DENR steuert die Wiederaufnahme der Translation von mRNA, was für das Zellwachstum und die Proteinhomöostase essenziell ist. Die Studie zeigte, dass Rabeprazol gezielt mit DENR interagiert und dessen Struktur verändern kann.

Mögliche Auswirkungen auf die PPI-Sicherheit

Nicht nur Rabeprazol, sondern alle untersuchten PPI – darunter Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol und Pantoprazol – wurden auf diese Weise aktiviert, wenn auch mit unterschiedlicher Effizienz. Rabeprazol zeigte die stärkste Reaktivität, während Pantoprazol die schwächste Wirkung hatte.

Das Forschungsteam schlussfolgert, dass die unterschiedlichen Nebenwirkungen von PPI durch die Beeinflussung von Proteinen mit immunologischen Funktionen erklärt werden können. Dieser Mechanismus könnte eine neue Erklärung für die langfristigen Nebenwirkungen von PPI bieten, wie etwa ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenschäden und Immunschwäche. „Diese Ergebnisse helfen uns, PPI und ihre möglichen Nebenwirkungen besser zu verstehen“, fasst Dick zusammen.