Pembrolizumab: Mehr Nebenwirkungen – weniger Rezidive

Berlin -

Pembrolizumab (Keytruda, MSD) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und zählt zu den PD-1-Inhibitoren. Als Immun-Checkpoint-Inhibitor nutzt der Wirkstoff die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Pembrolizumab wird unter anderem gegen Hautkrebs eingesetzt. Innerhalb einer randomisierten klinischen Melanom-Studie konnte nun gezeigt werden, dass das Auftreten von immunbedingten Nebenwirkungen mit einem längeren rezidivfreien Überleben verbunden ist. 

Studie

Forscher der Université Paris-Saclay in Villejuif, untersuchten im Rahmen einer Studie, ob immunbedingte unerwünschte Ereignisse (ibUE) bei Patienten mit einem Melanom, die mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab behandelt wurden, mit einem rezidivfreien Überleben verbunden sind. Ergebnis: Im Vergleich zur Placebogruppe war in der Pembrolizumab-Gruppe die Gefahr eines Rückfalls nach dem Auftreten einer Nebenwirkung geringer als vor dem Auftreten oder dem Ausleiben einer unerwünschten Arzneimittelwirkung. Die Inzidenz von ibUE betrug 37,4 Prozent in der Pembrolizumab-Gruppe und 9 Prozent in der Placebogruppe. Das Auftreten eines ibUE war in der Pembrolizumabgruppe mit einem längeren rezidivfreien Überleben assoziiert – dieser Zusammenhang blieb in der Placebogruppe aus.

Insgesamt nahmen an der Studie 1019 Probanden über 18 Jahre mit Stadium III-Melanom teil. Alle Probanden hatten eine vollständige Resektion eines Melanoms der Haut mit Metastasen in Lymphknoten. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Pembrolizumab oder mit Placebo zugeordnet. Die Studiendauer betrug ein Jahr. Die Probanden erhielten insgesamt 18 Dosen – alle drei Wochen wurden 200 mg Pembrolizumab, oder Placebo, per Infusion gegeben. Die Anwendung wurde bei Wiederauftreten der Erkrankung oder dem Eintritt inakzeptabler toxischer Wirkungen vorzeitig beendet.

38 Prozent der Teilnehmer waren zwischen 50 und 64 Jahre alt. 37 Prozent waren jünger als 50 Jahre, 25 Prozent waren älter als 64 Jahre. Knapp 62 Prozent der Probanden waren männlich. Das rezidivfreie Überleben bei den Patienten der Pembrolizumab-Gruppe war länger als in der Placebogruppe.

Pembrolizumab

Der Wirkstoff dient unter anderem der Monotherapie des fortgeschrittenen Melanoms bei Erwachsenen, wenn dieses nicht operativ entfernt werden kann oder metastasierend ist. Pembrolizumab gehört zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, genauer zu den PD-1-Inhibitoren. Der Wirkstoff liegt als Pulver vor, nach Rekonstitution wird das Konzentrat zur Herstellng einer Infusion weiter verdünnt. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen: Müdigkeit und Erschöpfung, Hautausschlag und Juckreiz, Diarrhö, Übelkeit und Gelenkschmerzen. Zu den häufigen immunvermittelte Nebenwirkungen zählten entzündliche Veränderungen der Lunge, Kolitis, Hepatitis und Nephritis. Es traten auch Endokrinopathien wie Schilddrüsenerkrankungen auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren reversibel und wurden mit Gluccocorticoiden therapiert.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Diese Moleküle hemmen Immuncheckpoints. Hierbei handelt es sich um Rezeptoren auf der Membran von T-Lymphozyten. Diese Immunzellen dämpfen oder steigern die Immunantwort – sie wirken antiinflammatorisch oder proinflammatorisch. T-Lymphozyten können körpereigene Zellen vor dem Angriff des Immunsystems schützen. Zu den Rezeptoren gehören passende Liganden, diese werden von anderen Zellen präsentiert oder freigesetzt. Bei Tumoren sind diese Proteine hochreguliert – die Tumorzellen werden vom Immunsystem toleriert.

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren nutzt auf indirekte Weise das körpereigene Immunsystems des Patienten. Da die Immuntherapie den natürlichen körpereigenen Schutz gegen überschießende Immunreaktionen blockiert, kann auch das physiologisch gesunde Gewebe beeinträchtigt werden – Nebenwirkungen treten auf. Checkpoint-Inhibitoren können mehrere immunvermittelte Veränderungen hervorrufen, die sich als autoimmune Nebenwirkungen äußern.

Immunbedingte unerwünschte Nebenwirkungen

Immunbedingte Nebenwirkungen können alle Organe oder Gewebe betreffen. Am häufigsten sind die Haut, der Darm, die Lunge, die Leber und endokrine Organe betroffen. Die meisten immunbedingten Nebenwirkungen sind leicht bis mäßig und reversibel. Ein häufiges Leitsymptom ist allgemeine Abgeschlagenheit: Fatigue tritt aufgrund von Funktionsstörungen der Schilddrüse und Hypophyse auf. Als Folge können Gewichtsverlust und übermäßiger Appetit und Durst auftreten. Auf der Haut kann es zu großflächigem Ausschlag und Juckreiz kommen.

Immunbedingte Nebenwirkungen treten meist innerhalb weniger Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird davon ausgegangen, dass der Zeitrahmen immunbedingter Nebenwirkungen die Entwicklung der durch die Checkpoint-Inhibitoren gesteigerte körpereigene Immunantwort gegen Krebs widerspiegelt.

Melanom

Als Melanome bezeichnet man Tumore, die von den Pigmentzellen (Melanozyten) ausgehen. Der Begriff wird oft als Synonym für die Bezeichnung bösartiger Hauttumor (Malignes Melanom) verwendet. Die Häufigkeit des malignen Melanoms nimmt stetig zu. Derzeit macht es etwa 3 Prozent aller Krebsfälle aus. Einer von 75 Menschen wird im Laufe seines Lebens ein Melanom entwickeln, familiäre Häufungen kommen vor. Stark gefährdet sind hellhäutige Menschen bei starker Sonnenexposition.