Nebenwirkungen: Die Gene sind schuld

Berlin -

Wirkung und Nebenwirkung eines Arzneimittels können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein, obwohl sie vergleichbare Plasmakonzentrationen haben. Wie lässt sich das erklären? Ein Blick in die Pharmakogenetik gibt Aufschluss darüber, wie Effekte von applizierten Medikamenten von der Enzymausstattung gesteuert werden.

Individuelle Unterschiede in Resorption und Arzneimittelmetabolismus bei Patienten sind der Wissenschaft schon seit mehr als 100 Jahren bekannt. Die Pharmakogenetik hingegen ist ein vergleichsweise relativ junges Forschungsgebiet, dem zunehmend immer mehr Beachtung geschenkt wird. Der deutsch-amerikanische Genetiker Dr. Arno Motulsky hat im Jahre 1957 erstmals darauf hingewiesen, dass bestimmte Nebenwirkungen durch genetisch bedingte Unterschiede in der Aktivität von Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme hervorgerufen werden können. Zwei Jahre danach hat der deutsche Genetiker Dr. Friedrich Vogel die Abhängigkeit zwischen genetischer Information und Arzneimitteltherapie beschrieben.

Zuvor waren war der Begriff „Gene“ während des Nationalsozialismus negativ behaftet, da mit pseudowissenschaftlichen Erklärungen eine Rassenhygiene begründet wurde. Vogel orientierte sich hingegen vorwiegend an der angelsächsischen Humangenetik und war um eine ideologiefreie Wissenschaft bestrebt. Er trug maßgeblich dazu bei, dass die deutsche Humangenetik nach dem Zweiten Weltkrieg wieder internationales Ansehen gewann. Beide Forscher zählen zu den Begründern des Fachgebietes; sie erhielten 2003 die Ehrenmedaille der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (GfH).

Was bedeutet überhaupt Pharmakogenetik? Dieses Fachgebiet untersucht, inwieweit Polymorphismen oder seltene genetische Varianten, die die pharmakokinetischen und -dynamischen Prozesse eines Arzneimittels kontrollieren, für die interindividuellen Unterschiede in der Wirkung und dem Auftreten von Nebenwirkungen verantwortlich sind. Ein genetischer Polymorphismus manifestiert sich als ein monogen vererbtes Merkmal, das in der Bevölkerung in mindestens zwei Phäno- beziehungsweise Genotypen auftritt und dessen Allelhäufigkeit bei mehr als einem Prozent vorkommt.

Bei der Metabolisierung von Arzneistoffen spielen Enzyme der Cytochrom-P450-Familie, kurz CYP, eine bedeutende Rolle. Sie hydroxylieren C-H-Bindungen und dienen damit der Oxidation vieler körpereigener und körperfremder Substanzen. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit zahlreicher Arzneimittel sind abhängig von der Funktionsfähigkeit dieser Enzyme. Den höchsten CYP-Gehalt findet man in der Leber; sie enthält 90 bis 95 Prozent der Enzyme. Von dieser Menge entfallen 60 bis 65 Prozent auf die Enzyme, die den Stoffwechsel von Arzneimitteln katalysieren. Der Name „Cytochrom-P450“ wird dabei abgeleitet vom Ergebnis der UV-VIS-Spektroskopie: Im reduzierten Zustand zeigt das Cytochrom ein Kohlenmonoxid-Differenzspektrum mit einem Absorptionsmaximum bei 450 nm.

Pharmazeutische Substanzen können von den CYP-Enzymen als Substrat umgesetzt werden oder eine Induktion oder Inhibition der Enzymaktivität bewirken. Je nach Art und Grad des Einflusses auf die Enzymaktivität führt das zu entsprechenden Arzneimittelwechselwirkungen im Sinne eines verlangsamten oder beschleunigten Abbaus. Beim Menschen sind etwa 60 Untertypen von CYP-450 bekannt, dazu gehören beispielsweise CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Funktionell sind Polymorphismen der CYP-Enzyme nur dann von Bedeutung, wenn mindestens 30 Prozent der Dosis eines Medikaments durch dieses Enzym verstoffwechselt werden.

Lipophile Fremdstoffe können ohne weitere Modifikation in der Regel nicht ausgeschieden werden. Der Körper hilft sich mit Biotransformationsreaktionen, die zunächst mit den sogenannten Phase-I-Reaktionen beginnen. Diese gehen mit einer Reduktion, Hydrolyse und Oxidation der Substanzen einher. Dadurch entstehen polare Metabolite, denen in der zweiten Phase mit polaren hydrophilen Molekülen wie Glutathion, Acetat, Cystein, Sulfat oder Glucuronat angelagert werden (Konjugationsreaktionen). Erst jetzt werden die Substanzen wasserlöslich und können biliär beziehungsweise renal ausgeschieden werden.

Die Effektivität der Metabolisierung von Arzneimitteln und Fremdstoffen ist von einem optimalen Zusammenspiel der am Entgiftungsprozess beteiligten Enzyme abhängig. Genetische Polymorphismen in den Enzymen des Arzneimittelstoffwechsels können zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führen oder für eine fehlende therapeutische Wirkung verantwortlich sein. Ein verminderter Phase I-Metabolismus führt beispielsweise zu verminderter Entgiftung der Ausgangsprodukte oder zu einer Anreicherung im Körper. Ursachen sind Genvarianten in den CYP-Enzymen wie beispielsweise CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

Eine reduzierte Phase II-Entgiftung hat dagegen die Anreicherung radikaler oder toxischer Intermediärprodukte zur Folge. Zum Beispiel führen Genvarianten in den Glutathion-S-Transferasen (GST) GST-M1, GST-T1 und GST-P1 zu einer schlechteren Detoxifikation der radikalen Zwischenprodukte aus den Phase I-Reaktionen und vermitteln dadurch eine Disposition für Tumore, neurodegenerative Erkrankungen und pathogene Zustände, die mit oxidativem Stress assoziiert sind.

Ausbleibende therapeutische Wirkungen von Medikamenten gehen damit ebenfalls einher. Varianten im Gen der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) führen in der Phase II zum „langsamen Acetylierer“-Typ. Dieses Enzym katalysiert den Transfer von Acetylgruppen von Acetyl-CoA zu Arylaminen. Durch Anreicherung toxischer Phase I-Metabolite kann es zu klinisch relevanten UAW wie Hypersensitivität, Neuropathie oder Leukopenie kommen.

Somit können ungünstige genetische Enzymausstattungen im Rahmen einer Biotransformation nicht nur UAW hervorrufen, sondern auch die Entwicklung verschiedener Erkrankungen fördern. Aus der Chemotherapie ist beispielsweise bekannt, dass Patienten, die eine genetisch bedingt veränderte Aktivität des Enzyms Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) aufweisen, unter Therapie mit Methotrexat ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben. So kommen bei dieser Patientengruppe häufiger schwere Blutbildveränderungen, Mukositis, Hyperhomocysteinämie vor.

Die phänotypische Klassifikation des Metabolisiererstatus erfolgt nach der Genotypisierung. Die Metabolisierertypen werden in vier unterschiedliche Phänotypen klassifiziert: Langsame Metabolisierer (poor metabolizer, PM) haben kein funktionsfähiges Enzym, intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolizer, IM) haben eine intermediäre, extensive Metabolisierer (extensive metabolizer, EM) eine „normale“ und ultra-schnelle Metabolisierer (ultra-rapid metabolizer, UM) haben eine überschüssige Menge an funktionsfähigem Enzym.

Unterschiedliche Genvarienten des CYP2D6 sind ein prominentes Beispiel für unterschiedliche Wirkungen beim Patienten. Beispielsweise wird Codein durch das Leberenzym CYP2D6 zu Morphin, seinem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wenn bei einem Patienten ein Mangel an diesem Enzym besteht oder er dieses gar nicht besitzt, wird eine adäquate therapeutische Wirkung nicht erreicht werden. Wenn der Patient jedoch ein extensiver oder ultraschneller Metabolisierer ist, besteht ein erhöhtes Risiko, dass er selbst bei üblicherweise verschriebenen Dosen die Nebenwirkungen einer Opioidvergiftung entwickelt. Diese Patienten wandeln Codein sehr rasch zu Morphin um, was höhere als die zu erwartenden Morphin-Plasmaspiegel zur Folge hat.

Mutationen, die zum Funktionsverlust der CYP-Enzyme führen, haben zur Folge, dass Medikamente nur sehr langsam aus dem Organismus eliminiert werden können. Es kommt zur Akkumulation im Organismus und daraus resultierend zu Nebenwirkungen. Eine fehlende Arzneimittelwirkung kann auch darauf zurückzuführen sein, dass die Zielstruktur für die Arzneimittelwirkung nicht vorhanden ist, zum Beispiel wirkt Tamoxifen beim Mammakarzinom bei fehlender Östrogenrezeptorexpression nicht. Neben den diskutierten genetischen Faktoren können Umwelt, Nahrung, Genussmittel und Medikamente die Aktivität und Menge der CYP-Enzyme beeinflussen.

Künftig könnten im Sinne einer optimierten Arzneimitteltherapie und Personalisierten Medizin vermehrt Gentests zur Anwendung kommen. Für Patienten würde das Vorteile bedeuten, denn zum einen können dadurch UAW vermieden oder eine Wirkung erreicht werden.

Bei einigen Krankheitsbildern gibt es bereits verpflichtende Tests, die auf einen Polymorphismus untersuchen sollen, weil manche Arzneimittel nur über das Vorhandensein bestimmter Gene wirken. Ärzte dürfen erst danach eine medikamentöse Therapie einleiten.