Lansoprazol gegen Tuberkulose

Berlin -

Lansoprazol hat möglicherweise einen positiven Effekt bei Tuberkulose. Das haben Forscher der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) herausgefunden. Andere Protonenpumpenhemmer zeigen die bakteriostatische Aktivität nicht; die Wissenschaftler gehen davon aus, dass das Molekül erst in vitro in die entsprechende Wirkform überführt wird. Auch bei Malaria könnte der Klassiker einen positiven Effekt haben.

Auf der Suche nach neuen Mitteln gegen Tuberkulose hatte das Team um den Kölner Klinikarzt Dr. Jan Rybniker insgesamt 1280 in den USA zugelassene Wirkstoffe gescreent: Fibroblasten wurden in Gegenwart der zu testenden Substanzen (10 mM) mit einem Mykobakterien-Gemisch infiziert.

Nach 72-stündiger Koinkubation waren die meisten Zellen abgetötet. Lansoprazol verhinderte diesen Effekt – in Abhängigkeit von der Dosis genauso gut wie die Antibiotika Rifampicin und Moxifloxacin. Bei der Kombination mit anderen antimykobakteriellen Substanzen zeigte sich ein synergistischer Effekt.

Keine Wirkung hatten dagegen Omeprazol, Pantoprazol und 5-Hydroxylansoprazol, selbst in Dosierungen von bis zu 50 mM. Die Forscher gehen daher in ihrer im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlichten Arbeit davon aus, dass die Substitution am Benzimidazol-Ring für die Inaktivität verantwortlich ist.

Anders als im im sauren Magenmilieu wurde Lansoprazol intrazellulär nicht in eine Sulfensäure beziehungsweise ein Sulfenamid umgewandelt, sondern in ein stabiles Sulfid (LPZS). Spektrometrisch wiesen die Forscher eine schnelle und nahezu vollständige Metabolisierung nach.

In Magensaft konnte Lansoprazol die Vermehrung der Mykobakterien nicht hemmen; erst der Zusatz von LPZS sorgte für eine Aktivität, die ungefähr der in den Zellversuchen entsprach. Umgekehrt hatte das Sulfid keinen Effekt auf die Aktivität der Protonenpumpe.

Anschließend wiesen die Forscher in Versuchen mit verschiedenen Bakterien nach, dass LPZS hochselektiv auf Mykobakterien wirkt und auch bei resistenten Stämmen eine Wirksamkeit hat. In Versuchen mit Mäusen konnte dann auch ein klinisch relevanter Effekt auf die Bakterienlast nachgewiesen werden. Bis zu einer Dosierung von 300 mg/kg traten keine toxischen Effekte auf.

Den Forschern gelang es in Versuchen mit genmanipulierten Stämmen, den mutmaßlichen Angriffsort zu finden: Bakterien, die an einer bestimmten Stelle am Cytochrom-bc1-Komplex (Coenzym Q ) aufwiesen, waren gegen den neuen Wirkstoff resistent. Das Enzym spielt eine wichtige Rolle in der Atmungskette; Mykobakterien ohne entsprechende Reduktion konnten nicht genügend ADP zu ATP umwandeln. Ähnliche Effekte wurden unlängst für die Gruppe der Imidazopyridinamide nachgewiesen.

Die Forscher gehen davon aus, dass LPZS eine Leitsubstanz für eine neue Gruppe von Medikamenten gegen Tuberkulose werden könnte. Die Wirksamkeit sei hochselektiv, das Nebenwirkungsprofil gut und die Datenlage zum Prodrug ausgezeichnet. Andere Versuche hätten bereits ergeben, dass Protonenpumpenhemmer womöglich auch einen Effekt auf Malariaerreger haben. Unlängst sei außerdem nachgewiesen worden, dass bisherige Malariamittel wie Atovaquon an dieselbe Stelle am Coenzym Q binden.

Weltweit starben 2013 rund 1,5 Millionen Menschen an den Folgen von Tuberkulose. Bei knapp 500.000 Menschen entwickelte sich im selben Jahr eine Multiresistenz, die mangels therapeutischer Alternativen in weniger als der Hälfte der Fälle behandelbar war.