Caspase-1 befeuert Darmentzündungen

Berlin -

Bisherige Studien belegen, dass chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) auf eine Dysbalance der Darmbakterien zurückzuführen sind. Eine Überreaktion des Immunsystems und eine Inflammation können die Folge sein. Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) berichten nun im Fachjournal „Cell Reports“, dass das Protein Caspase-1 (CASP1) zahlreiche Immunprozesse im Darm während der Entzündung steuert. In zwei präklinischen Studien zeigen sie, dass eine Blockade dieses Enzyms zu einer Abschwächung der Entzündungsreaktionen führt. Zukünftig könnten die neuen Erkenntnisse dazu beitragen, dass das individuelle Mikrobiom des Patienten in der Therapie berücksichtigt wird.

Mehr als 1000 Bakterienarten des Darmmikrobioms unterstützen Gesunde nicht nur bei der Verdauung, sondern auch bei Aufgaben des Immunsystems. Bei Patienten mit CED wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa dagegen ist die Artenvielfalt reduziert. Folgen sind eine Überreaktion des Immunsystems gegen diese Keime und eine Inflammation. Bislang ist ungeklärt, wie es zu dieser extremen Störung in der ausgewogenen Wechselbeziehung zwischen den Mikroorganismen und dem Wirt kommt. „Die chronischen Darmentzündungen sind sehr komplexe Erkrankungen“, sagt Dr. Till Strowig, Leiter der Nachwuchsgruppe „Mikrobielle Immunregulation“ am HZI.

Die Entstehung ist Strowig zufolge ein Wechselspiel von genetischer Disposition und Umweltfaktoren. „Außer in westlichen Ländern werden sie vor allem in Ländern sichtbar, deren Lebensverhältnisse sich gerade in den letzten 30 Jahren sehr verändert und an westliche Standards angepasst haben, wie Asien und Südamerika. Das hebt die große Bedeutung der Umwelt und Ernährung für die Darmerkrankungen hervor.“ Umweltfaktoren können die Gesamtheit der Mikroorganismen beeinflussen.

Das Mikrobiom interagiert nach derzeitigem Wissensstand in vielerlei Hinsicht mit dem Immunsystem, so können Darmerkrankungen einerseits durch pathogene Erreger wie Escherichia coli oder Clostridium difficile hervorgerufen werden, die eine Immunreaktion des Körpers auslösen. Anderseits können auch nicht-pathogene natürliche Darmbakterien für die Reaktionen verantwortlich gemacht werden. Dennoch ist die Rolle des Mikrobioms in der Entstehung von CED nicht vollständig aufgeklärt.

Um den Einfluss von Wirtsfaktoren und deren Interaktionen mit dem Mikrobiom zu charakterisieren, nutzten die Wissenschaftler ein spezielles Mausmodell. An den Labortieren konnten sie zeigen, dass CASP1 für die Prozessierung von Zytokinen in ihre aktiven Form verantwortlich ist und damit die Entzündungsreaktionen im Darm forciert. Sie haben zudem herausgefunden, dass die Aktivität des Proteins vom Mikrobiom gesteuert wird. „Im Mausmodell konnten wir nachweisen, dass das Schlüsselenzym CASP1 die Sekretion wichtiger regulatorischer Eiweiße und damit die Immunantwort im Körper steuert“, sagt Strowig.

Die Wissenschaftler normalisierten im weiteren Schritt die Intestinalflora der immunschwachen Mäuse, indem sie die Tiere gemeinsame in einem Käfig hielten. Ziel war die Untersuchung des Wirtsfaktors und dessen Einfluss auf die Pathogenese. Danach wurde CASP1 ausgeschaltet, was laut Strowig mit einer weniger starken Immunantworten einherging. „Die schweren Entzündungsreaktionen im Darm werden über bestimmte mikrobielle Gemeinschaften ausgelöst. Um eine Therapieempfehlung zu geben, ist es wichtig zu verstehen, ob die vorhandene Mikrobengemeinschaft das angeborene oder das erlernte Immunsystem des Körpers zu einer Antwort und einer Entzündung stimuliert“, fasst er zusammen.

Welche einzelne Bakterienarten für die verschiedenen Formen der CED verantwortlich sind, soll nun Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten sein. Die Wissenschaftler suchen dafür nach weiteren Wegen, um fehlgeleitete Immunantworten zu blockieren und zu steuern.