Das ZL hat Captopril-Kapseln mit je 2 mg Wirkstoff untersucht. Es wurden unterschiedliche Füllmittel und Kapselhüllen der Größe 1 verwendet. Bei den Kapselhüllen wurden folgende Materialien eingesetzt: Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) in weiß-opaker Farbe und Gelatine-Kapseln, einmal in weiß-opaker Färbung und einmal farblos. Bei den Füllstoffen wurden 0,5-prozentige Siliciumdioxid-Mischungen der Füllstoffe Mannitol 35 (Caelo), Lactose-Monohydrat (Caelo) und mikrokristalliner Cellulose (Fagron) verwendet. Analysiert wurden die Kapseln mittels validierter HPLC-UV-Analytik.

Es wurden für jede mögliche Kombination drei Kapselansätze hergestellt. Diese wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten bei einer relativen Feuchte von 60 Prozent in Weithalsgläsern gelagert. Je Probenzug wurden zehn Kapseln entnommen und untersucht. Der ermittelte Wirkstoffgehalt wurde dabei als Mittelwert aus insgesamt 30 geprüften Kapseln pro Kombination (je zehn Kapseln aus drei Proben) aus Kapselhülle und -füllmittel gewonnen.

Kombinationen:

• Füllmittel Mannitol/Aerosil
  • Hypromellose – Startzeitpunkt: 105,7 % – nach 6 Monaten: 97,9 %
  • Gelatine weiß – Startzeitpunkt: 101,0 % – nach 6 Monaten: 64,0 %
  • Gelatine farblos – Startzeitpunkt: 104,7 % – nach 6 Monaten: 66,9 %
• Füllmittel Lactose/Aerosil
  • Hypromellose – Startzeitpunkt: 102,0 % – nach 6 Monaten: 100,7 %
  • Gelatine weiß – Startzeitpunkt: 102,9 % – nach 6 Monaten: 93,2 %
  • Gelatine farblos – Startzeitpunkt: 105,0 % – nach 6 Monaten: 90,3 %
• Füllmittel Mikrokristalline Cellulose/ Aerosil
  • Hypromellose – Startzeitpunkt: 99,3 % – nach 6 Monaten: 89,8 %
  • Gelatine weiß – Startzeitpunkt: 97,3 % – nach 6 Monaten: 81,0 %
  • Gelatine farblos – Startzeitpunkt: 99,9 % – nach 6 Monaten: 84,0 %

Cave: Kapselhülle

Die Ergebnisse zeigen, dass auch die Kapselhülle zu einer Wirkstoffminderung beitragen kann. Bei Captopril kommt es beispielweise bei der Verwendung von Gelatinekapseln zu einer eingeschränkten Haltbarkeit. Wie stark der Verlust ist, hängt also von der verwendeten Hülle und vom verwendeten Füllmittel ab. Die Untersuchungen vom ZL zeigen, dass der Effekt bei der Kombination von Hartgelatinekapseln und Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel am stärksten ist. Lactose-Monohydrat oder mikrokristalline Cellulose sind besser geeignet. Ebenfalls interessant: Die Kapselhülle gilt als Teil des Arzneimittels, nicht als Umverpackung oder ähnliches. Die Zusammensetzung der Kapsel muss also bei der Plausibilitätsprüfung miteinbezogen werden.

Fazit für die Haltbarkeit

Die Auswahl von Füllmittel sollte, insofern keine weiteren Einschränkungen vorliegen, auf Mannitol oder Lactose fallen. Laut ZL konnten hier auch nach sechs Monaten noch die konstantesten Wirkstoffgehalte festgestellt werden. Bei der Verarbeitung in Mannitol und der Abfüllung in Gelatine-Hüllen zeigten sich hingegen die höchsten Wirkstoffverluste – diese Kombination sollte gemieden oder bei der Bestimmung der Aufbrauchfrist berücksichtigt werden. Bei dieser Kombination kam es bereits nach drei Monaten zu einem Wirkstoffverlust von rund 15 Prozent. Die höchste Stabilität an Wirkstoffgehalt wird bei der Verarbeitung von Captopril mit Mannitol oder Lactose in Hypromellose-Kapseln erreicht. Hier beträgt die empfohlene Haltbarkeit weiterhin ein Jahr. Kann auf die Verwendung von Gelatine-Kapseln nicht verzichtet werden, so sollte das Füllmittel Lactose sein und die Haltbarkeit auf drei Monate begrenzt werden. Das ZL konnte für die Kombination von Captopril mit Mannitol in Gelatinekapseln nur eine Haltbarkeit von vier Wochen aussprechen – unabhängig davon, ob die Hüllen weiß-opak oder farblos sind.