Azole: Neuer Wirkmechanismus entdeckt

Berlin -

Wissenschaftlern der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) ist es gelungen, weitere Wirkmechanismen von Azolen zu entschlüsseln. Ihre Experimente führten sie mit Aspergillus fumigatus durch. Die Studienergebnisse sind im Fachjournal „Nature Communications“ nachzulesen.

Aspergillus fumigatus gehört zu den humanpathogenen Pilzen und kann schwere, häufig tödlich verlaufende Infektionen verursachen. Bei Menschen ohne Immunsuppression kann der Pilz ein Aspergillom induzieren, bei immunsupprimierten Patienten kann es hingegen zu einer invasiven Aspergillose kommen. Weiterhin kann nach einer Infektion eine bronchopulmonale Aspergillose die Folge sein. Therapeutisch kommen in diesen Fällen Azol-Antimykotika wie Voriconazol zum Einsatz.

Der Arzneistoff wird bei Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren neben der Behandlung der Aspergillose auch bei der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten, von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen und schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp., eingesetzt. Der primärer Wirkmechanismus der Substanz beruht auf einer Hemmung der CYP450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essentiellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14α-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und wird für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich gemacht.

Bislang gingen die Wissenschaftler davon aus, dass Azole entweder fungistatisch oder fungizid wirken. Das ist allerdings auch abhängig von der Pilzart: Auf Candica albicans beispielsweise wirken Azole fungistatisch und auf Aspergillus fumigatus hingegen fungizid. Diese Annahme gehört nun wahrscheinlich der Vergangenheit, wie die Forscher der aktuellen Studie berichten: „Wir konnten zeigen, dass Azol-Antimykotika initial auch eine fungistatische Wirkung auf A. fumigatus haben“, sagt Hauptautor Dr. Johannes Wagener, der an der JMU am Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie & Mykologie bei Professor Dr. Oliver Kurzai arbeitet.

Der Wissenschaftler erklärt weiterhin, dass eine unkontrollierte Synthese pilzlicher Zellwand erst Stunden später eintreffe und sich mikroskopisch nachweisen lasse. Künftig könnte dies für eine frühzeitigen Diagnose einer Azol-Resistenz genutzt werden. „Es bilden sich Einstülpungen, so genannte „Patches“, die Zelle hat Stress und letztlich kommt es zur Zelllyse: Die Zelle stirbt.“ Dieser zusätzliche fungizide Effekt sei allerdings abhängig von der Atmungskette des Pilzes und lasse sich durch gleichzeitige Hemmung der Zellwandsynthese abmildern. Wagener zufolge gibt es nun zwei unterschiedliche Antimykotika-Klassen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen.

Er ergänzt: „Außerdem konnten wir zeigen, dass die durch Azole induzierte Zellwandsynthese in Azol-resistenten Aspergillus-Isolaten unterbleibt.“ Azol-Resistenzen seien beispielsweise in den Niederlanden ein Problem. Die Azol-induzierte Zellwandsynthese könnte daher zur Unterscheidung von Azol-resistenten und Azol-empfindlichen Aspergillus-Isolaten genutzt werden.

„Die Arbeit ist interessant, weil sie nicht nur neue Erklärungsansätze für die unterschiedliche Wirkung dieser Medikamente auf verschiedene Pilze ermöglicht, sondern eventuell auch die Basis für neue therapeutische Ansätze oder neue Verfahren zur Resistenztestung bietet“, kommentiert Kurzai, Lehrstuhlinhaber für Medizinische Mikrobiologie & Mykologie der JMU. Wagener und Kurzai wollen nun im nächsten Schritt herausfinden, wieso Azole sogenannte Patches hervorbringen.