Alunbrig: Zusatznutzen nicht belegt?

Berlin -

Seit dem 15. Januar ist Brigatinib (Alunbrig, Takeda) in Deutschland verfügbar. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schließt sich nun mit einer Stellungnahme der Bewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG ) an: Der Zusatznutzen von Brigatinib als Monotherapie sei nicht belegt, da keine geeigneten Daten vorlägen.

Brigatinib ist zugelassen als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastischer-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden. Takeda leitet für Brigatinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (ZVT) Ceritinib einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ab – auf Basis eines Matching-adjustierten indirekten Vergleichs (MAIC) sowie anhand der Ergebnisse eines einfachen historischen Vergleichs als Sensitivitätsanalyse.

Aus Sicht der AkdÄ sind die vorgelegten Daten jedoch nicht für die Ableitung des Zusatznutzens von Brigatinib im Vergleich zur ZVT geeignet. Die AkdÄ schließt sich mit ihrer Stellungnahme der Bewertung des IQWiG an: Das Verzerrungspotenzial des MAIC-Vergleichs sei sehr hoch, da es sich um heterogene, zahlenmäßig limitierte Kollektive vorbehandelter Patienten mit NSCLC handelt, die in Studien mit in wichtigen Aspekten unterschiedlichem Design behandelt wurden. Solche Vergleiche liefern laut AkdÄ grundsätzlich keine Ergebnisse von ausreichender Sicherheit – sondern allenfalls Anhaltspunkte, wenn sich bezüglich patientenrelevanter Endpunkte sehr große, dramatische Effekte zeigen würden.

Solche Effekte werden bei den vielen von Takeda betrachteten Endpunkten selbst bei Zugrundelegung großzügigerer Kriterien nur für zwei Endpunkte erreicht: Das progressionsfreie Überleben in der MAIC-Analyse lag bei einem HR von 0,19 (95 % CI 0,11–0,34). Das intrakranielle Tumoransprechen im einfachen Vergleich bei 95 Prozent. Diese beiden Punkte reichen aus Sicht der AkdÄ nicht für einen dramatischen Effekt aus, der einen Zusatznutzen begründen würde. Außerdem seien in die Analysen nur sehr wenige Patienten eingegangen, dies stelle einen erheblichen Unsicherheitsfaktor dar. Über den Zusatznutzen beschließt nun der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA).

Alunbrig ist zur Monotherapie von anaplastischem Lymphokinase (ALK)-positivem fortgeschrittenem NSCLC angezeigt, wenn die Patienten zuvor mit Crizotinib – enthalten in Xalkori von Pfizer – behandelt wurden. Das antineoplastische Arzneimittel ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der ALK-Rezeptor-Tyrosinkinase. Etwa 3 bis 5 Prozent der NSCLC-Patienten weisen eine Umlagerung im ALK-Gen auf.

Brigatinib ist ein Proteinkinase-Inhibitor, der die Autophosphorylierung der ALK hemmt sowie die ALK-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen und die Proliferation von ALK-abhängigen Krebszellen. Laut Herstellerangaben ist Alunbrig bisher der einzige ALK-Hemmer in der EU, der einmal täglich und unabhängig von der Nahrungszufuhr eingenommen werden kann.

Die Zulassung war auf die Ergebnisse der globalen Phase-II-ALTA-Studie („ALK in Lung Cancer Trial of AP26113“) zurückzuführen. Die Probanden wurden in verschiedene Gruppen randomisiert und nach einem von zwei Dosierungsschemata behandelt. Die Studienteilnehmer erhielten entweder 90 mg Alunbrig einmal täglich (n = 112) oder 180 mg einmal täglich mit sieben Tagen Vorlauf mit 90 mg einmal täglich (n = 110). Die objektive Ansprechrate lag bei 56 Prozent. Die mittlere Dauer des Ansprechen (DOR) betrug 15,7 Monate. Das mittlere progressionsfreie Überleben unter Alunbrig betrug 16,7 Monate, die Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC konnte auf 34,1 Monate beziffert werden. Die Daten der ALTA-Studie zeigen laut Takeda anhaltende systemische und intrakranielle Wirksamkeitsergebnisse und ein überschaubares Sicherheitsprofil, was zu dem längsten progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben führe, das bisher dokumentiert wurde.