In Fragen Temperaturführung herrscht wenig Einigkeit, seit 2013 die EU-Richtlinie zu Good Distribution Practice (GDP) verschärft und damit Lagerung und Transport gleichgestellt wurden. Welker kritisiert, dass die Angabe „Nicht über 25°C lagern“, die sich auf viele Packungen befindet, zu Unrecht als Höchstgrenze herangezogen wird. Aus seiner Sicht bezieht sich diese Angabe aber auf die „mittlere kinetische Temperatur“ (MKT), die in der Fachwelt genutzt wird, um die „Temperaturbelastung“ zu messen.

Die ZLG hatte dem eine Abfuhr erteilt und erklärt, dass die MKT nicht zur Bewertung von Temperaturabweichungen auf dem Transport herangezogen werden könne. Zum einen würden kurzfristige Effekte damit nicht erfasst, zum anderen müsse zur Berechnung jede Temperatur bekannt sein.

Das kann Welker nicht nachvollziehen: Es sei nicht richtig, dass bei Stabilitätsuntersuchungen bestimmte Temperaturgrenzen ermittelt würden, die dann nicht überschritten werden dürften, schreibt er an die ZLG. Die für die Zulassung relevanten Temperaturen in Stabilitätstests seien geregelt im Arzneibuch und in den Richtlinien der „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“ (ICH) und dienten der Ermittlung von Langzeit-Lagertemperaturen und der forcierten Zersetzung.

Außerdem setze die Berechnung der MKT – anders als von der ZLG beschrieben – nicht voraus, dass sämtliche zuvor erfolgten Temperaturverläufe eines Arzneimittels bekannt seien, so Welker. Maßgeblich sei die Einhaltung von maximal 25 Grad Celsius für jeden einzelnen Lagerabschnitt. „Indem jeder Zwischenhändler für seine Arzneimittel die MKT auf maximal 25°C oder darunter hält, wird automatisch die Langzeit-Lagertemperatur von maximal 25°C eingehalten“, schreibt Welker.

Der Einschätzung, dass die auf der äußeren Umhüllung angegebene Aufbewahrungstemperatur als Transporttemperatur zu verstehen ist, widerspricht Welker. Dies sei lediglich die Definition der EU-Richtlinie. Laut Arzneibuch beziehe sich die Angabe auf die Langzeitlagerung – inklusive kurzzeitiger Änderungen.

Dem Apotheker geht die ZLG auch an anderer Stelle zu weit: Die Behörde hatte erklärt, eine grundsätzliche Akzeptanz von kurzfristigen Temperaturabweichungen sei nicht vorgesehen. Welker stellt klar, dass die Angabe der Lagertemperatur von 25 oder 30°C vor dem Hintergrund zu beurteilen sei, dass der Langzeit-Stabilitätstest bei einer dieser Temperaturen durchgeführt wurde. „Die Annahme, ein solches Arzneimittel würde bei kurzfristiger Temperaturüberschreitung zersetzt, ist nicht richtig.“

Ebenso falsch sei die Annahme, die bei Abkühlung erhöhte relative Luftfeuchtigkeit würde die Qualität des Arzneimittels mindern. „Die absolute Luftfeuchtigkeit innerhalb eines Raumes bleibt beim Abkühlen gleich, und so bleibt auch das Dampfdruckgefälle zwischen abgekühlter Umgebungsluft und eingeblisterter Tablette gleich“, so Welker.

An anderer Stelle ist die ZLG aus Welkers Sicht zu nachlässig: Für kühlpflichtige, aber nicht kühlkettenpflichtige Arzneimittel erlaubt die ZLG einen kurzfristigen Temperaturanstieg auf bis zu 25°C. Voraussetzung ist, dass sich auf der Packung kein Hinweis auf einen gekühlten Transport findet. „Es ist begrüßenswert, dass die Angabe der Lagertemperatur auf der Umverpackung erstmals als 'Lagertemperatur' verstanden wird“, so Welker. Allerdings komme die ZLG damit in Widerspruch zur GDP-Richtlinie, wonach per Definition die maximale Langzeit-Lagertemperatur auch Grenzwerte für kurzzeitige Transporte vorgebe. „Man hat den Anschein, hier würden zufällige Definitionen ausgesprochen“, kritisiert Welker.

Zu Arzneimitteln ohne besondere Lagerungsbedingungen hatte die ZLG erklärt, sie seien über sechs Monate bei 40°C stabil. Diese Akzeptanz ist aus Welkers Sicht „ein qualitätsgefährdender Fehler“. Denn selbst wenn das Arzneimittel zwar noch stabil sei, sei es aufgrund der fortgeschrittenen Bildung von Zersetzungsprodukten nicht mehr zwangsläufig bis zum aufgedruckten Datum haltbar. Aus diesem Grund empfiehlt er die Verwendung der MKT, die eine Temperatur von 40°C für maximal 24 Stunden vorsehe.

Welker betont, dass die Qualität von Arzneimitteln dann mit ausreichend „Sicherheitspuffer“ gewährleistet sei, wenn die maximal erlaubte Transporttemperatur einen angemessenen Abstand zu einer „zu stark beschleunigter Zersetzung führenden Temperatur“ hat. Bei kühlpflichtigen proteinhaltigen Arzneimitteln etwa betrage diese Temperatur 45°C. Der Unterschied zur tolerierbaren Transporttemperatur liege als bei lediglich 20°C.

Zum Vergleich: Bei den für Stabilitätsprobleme bekannten Levothyroxin-Tabletten ergebe sich nach 24 Stunden bei 70°C eine 20-prozentige Zersetzung. Bei dem ebenfalls als thermolabil geltendem Cephalexin gebe es nach mehr als zwölf Stunden bei 80°C keine Zersetzungsprodukte. Und bei Prasugrel sei für die tablettierte Form nach über 24 Stunden bei 90°C eine 6-prozentige Zersetzung festgestellt worden. Bei den bekanntermaßen instabilen Arzneistoffen Aspirin und Clopidogrel seien selbst bei 100°C über eine Stunde keine Zersetzungsprodukte in den Tabletten festgestellt worden.

„Sie können sich darauf leicht ableiten, dass eine wenige Stunden andauernde Temperaturerhöhung auf realitätsferne 50 bis 60°C zu keinerlei Schäden an den angesprochenen, temperaturempfindlichen Fertigarzneimitteln führt, eben genauso wie bei den kühl zu lagernden Fertigarzneimitteln, denen Sie die 25°C Transporttemperatur einräumen“, schreibt Welker.