Paracetamol/Morphin: Rezeptur rückt in den Fokus

Berlin -

Bereits vor Corona waren zahlreiche Fertigarzneimittel nicht lieferbar. Durch die Pandemie könnte es zu weiteren Engpässen kommen. Um Patienten weiterhin versorgen zu können, können einzelne Medikamente patientenindividuell als Rezeptur hergestellt werden. Zu den Wirkstoffen Paracetamol und Morphin hat das NRF nun Rezepturtipps veröffentlicht. Die Anweisungen zeigen, wie aus Reinsubstanz oder Fertigarzneimitteln eine passende Medikation hergestellt werden kann.

Gerade das Analgetikum Paracetamol ist für die Versorgung von kranken Babys und Kleinkindern wichtig. Für Kinder unter 5 kg Körpergewicht eignet sich innerhalb der Selbstmedikation kein anderer fiebersenkender Wirkstoff. Aufgrund von Bevorratungen, die zahlreiche Eltern während der Pandemie vorgenommen haben, und der Falschmeldung, dass Ibuprofen den Verlauf von Covid-19 beeinflusst, ist Paracetamol in den Darreichungsformen Zäpfchen und Saft zur Mangelware geworden. Um Kinder weiterhin mit dem Analgetikum versorgen zu können, können Suppositorien und Suspensionen in der Rezeptur hergestellt werden.

Ist die Reinsubstanz in der Apotheke vorrätig, so kann eine Suspension wie gewohnt hergestellt werden. Hierfür sind fertige Suspensionsgrundlagen am Markt. Syrspend ist mit Aroma oder geschmacksneutral erhältlich. Fagron hat die Stabilität für zahlreiche Wirkstoffe überprüft, so liegt die Haltbarkeit bei einer Paracetamol-haltigen Suspension mit Syrspend als Grundlage bei 90 Tagen. Diese Angabe bezieht sich auf eine Dosierung von 50 mg/ml. Als Konservierungsmittel dient Natriumbenzoat. Dieser Stoff sollte bei Kindern unter zwei Jahren nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Die in der Grundlage enthaltene Menge ist gering, sodass unerwünschte Arzneimittelwirkungen auszuschließen sind – nach einer Rücksprache mit dem Kinderarzt könnte auch diese Grundlage verwendet werden. Ohne Natriumbenzoat kommt die Grundlage von Inresa aus: Inorpha ist mit Kaliumsorbat konserviert – hier kann ein Einsatz bei Kindern unter zwei Jahren bedenkenlos erfolgen. Die Stabilitätsdaten sind nicht so umfangreich wie bei Syrspend.

Der standardisierte Träger „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen NRF S.52“ kommt als Grundlage ebenfalls infrage. Die Stammzubereitung kann vorgefertigt bezogen werden. Steht eine fein gepulverte Ausgangssubstanz zur Verfügung, so lassen sich Suspensionen direkt daraus herstellen. Muss auf Tabletten zurückgegriffen werden, so muss das Fertigarzneimittel ausreichend gemörsert werden. Je nach Füllstoff kann es zu unterschiedlich schnellem Herabsinken der Teilchen kommen – vor der Gabe des Saftes ist dieser zu schütteln. Aus früheren Krankenhausvorschriften ist ein Paracetamol-Saft mit Propylenglykol bekannt. Der Stoff dient als Lösungsvermittler, da das Analgetikum nur bedingt wasserlöslich ist. Die Toxizität von Propylenglykol für Kinder wird ähnlich hoch eingestuft wie die von Ethanol. Laut NRF sollte auf rein wässrige Zubereitungen ausgewichen werden.

Zur Herstellung eignet sich die Fantaschale besser als das Becherglas. Hier lassen sich die Reste mit Hilfe eines Kartenblattes besser entnehmen. Um die exakte Menge an Grundlage abzumessen, eignet sich eine große dreiteilige Spritze. Entfernt man den Kolben und verschließt die Öffnung mit einem Kombistopper, so kann hinten die Grundlage eingefüllt werden. Nachdem der Kolben wieder aufgesetzt wurde, können der Kombistopper gelöst werden und das Volumen eingestellt werden.

Die Herstellung von Zäpfchen kann bei verfügbarer Reinsubstanz wie gewohnt erfolgen. Das NRF hatte früher eine Vorschrift zu Suppositorien mit 125 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg je abgeteilter Form. Aufgrund von ausreichend verfügbaren Fertigarzneimitteln wurde diese Vorschrift 2002 gestrichen. Neben Hartfett waren noch hochdisperses Siliciumdioxid und Lecithin für eine gleichmäßigere Wirkstoff-Verteilung und ein besseres Fließvermögen enthalten. Insbesondere die Grundlage von hochdosierten Paracetamol-Zäpfchen neigt zu einer schnellen Aushärtung, sodass es zu Rissen innerhalb der Suppositorien kommen kann.

Wenn keine Reinsubstanz erhältlich ist, so kann auch ein Fertigarzneimittel verwendet werden. Denkbar wäre das Einschmelzen von höher doesierten Paracetamol-Zäpfchen für Erwachsene (500 mg oder 1000 mg pro Zäpfchen). Durch das Vermischen mit Hartfett, können Suppositorien mit 75, 125, und 250 mg je abgeteilter Form ersatzweise hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt nach der Methode nach Münzel. Paracetamol hat einen Verdrängungsfaktor von 0,72 (f = 0,72).

Berechnung der Grundlagenmenge

Mn = n · (E – f · A)

„Mn“ entspricht der erforderlichen Einwaage an Grundlage für „n“ Suppositorien in Gramm – diese Masse wird gesucht. „n“ ist die Anzahl der anzufertigenden Suppositorien. „E“ ist die Durchschnittsmasse eines Zäpfchens aus reiner Grundlage in Gramm. „f“ ist der Verdrängungsfaktor und A die Stoffmasse pro Suppositorium in Gramm. Für eine Herstellung von 20 Zäpfchen à 75 mg Paracetamol in einer Torpedo-Form zu 1g je Zäpfchen würde sich folgene Berechnung ergeben: Mn = 20 · (1 – 0,72 · 0,075) = 18,92 g Grundmasse.

Herstellung nach Münzel

Die gesamte Menge an „Erwachsenen-Zäpfchen“ wird aufgeschmolzen und in die Kinderformen ausgegossen. Nun wird mit reinem Hartfett aufgefüllt. Experimentell ist somit die exakte Menge an Suppositoriengrundlage bestimmt worden. Da der Ausgangsstoff nun inhomogen im Zäpfchen vorliegt, müssen die erstarrten Suppositorien aus der Form entnommen werden, erneut aufgeschmolzen, durchgerührt und ausgegossen werden. Da immer Hartfett in der Gießschale verbleibt, sollte an einen Überschuss gedacht werden – das NRF empfiehlt bei der Herstellung kleiner Mengen 10 Prozent. Für PTA die nicht ganz so häufig Zäpfchen gießen, empfiehlt es sich bei der Berechnung stets „n + 2“ Zäpfchen zu berechnen – also bei einer geforderten Menge von 10 Zäpfchen sollte die Masse für 12 Stück abgewogen werden.

Eine Rezepturvorschrift für Zäpfchen mit 500 mg Paracetamol und 20 mg Codeinphosphat-Hemihydrat wurde 2014 aufgrund einer negativen Nutzen-Risiko-Beurteilung der Wirkstoffkombination für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren gestrichen. Ebenso seien ausreichend viele Fertigarzneimittel verfügbar.

Auch Fertigarzneimittel mit Morphin könnten vorrübergehend nicht zu beschaffen sein. Anfang April befürchtete der Krisenstab der Landesregierung Baden-Württemberg angesichts der erwarteten Welle von schweren Covid-19-Fällen, dass es zu Engpässen bei Morphin-Präparaten und anderen palliativmedizinischen Sedativa kommt. Die Apotheken sollten sich darauf vorbereiten und wurden gebeten, Morphin-Ampullen und orale Darreichungsformen in ausreichenden Mengen an Lager zu legen.

Die Rezepturvorschrift NRF 2.4. beschreibt eine viskose Lösung zur oralen Einnahme mit 2 mg Morphin pro Milliliter. Als Gelbildner ist Carmellose-Natrium enthalten. Weitere Inhaltsstoffe sind: Saccharin-Natrium, Kaliumsorbat, Natriumedetat, Salzsäure 1 Prozent und Aroma. Die Rezeptur ist sechs Monate lang haltbar. Um die Herstellung für den Notfall zu erleichtern, hat das NRF eine modifizierte Vorschrift herausgegeben. Als Gelbildner kann Carmellose-Natrium 2000 oder 600 eingesetzt werden. In der einfachen „viskosen Morphinhydrochlorid-Lösung 20 mg/ ml, zuckerhaltig und viskos“ wurde die „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC“ gewählt. In dieser Suspension sind nur Morphin, Natriumedetat und Grundlage enthalten. Die Haltbarkeit ist auf vier Wochen begrenzt.

Auch eine flüssige Zubereitung hat das NRF herausgegeben. Die einfache Morphin-Zubereitung zur Versorgung bei Lieferengpässen von Fertigarzneimitteln ist konserviert und enthält ein Antioxidans zur Stabilisierung des Wirkstoffes. Der pH-Wert liegt laut NRF bei 4 bis 5 im schwach sauren Milieu. Die Aufbrauchsfrist ist aufgrund fehlender Stabilitätsprüfungen auf eine Woche festgelegt.